成人肾病综合征并发脑静脉窦血栓的临床特点

许书添　李世军　谢红浪　何群鹏　郭锦洲　周长圣　胡伟新　刘志红

前　　言

肾病综合征(NS)是肾脏疾病常见的临床表现之一，NS合并脑静脉窦血栓形成(CVST)并不罕见。CVST约占卒中1%，常发生于年轻患者，临床表现各异，容易误诊和误治[1]。本文回顾性分析14例成人NS合并CVST患者的临床表现和实验室检查特点，同时温习文献，总结成人NS合并CVST特点及预后，以提高临床诊疗水平。

对象和方法

对象回顾性分析2009年7月至2013年6月南京军区南京总医院肾脏科确诊的 14例NS并发CVST患者临床资料。采用头颅电子计算机X射线断层扫描技术(CT)平扫或增强以及磁共振静脉血管成像(MRV)方法观察脑静脉窦血栓。排除由其他原因继发的CVST患者，如感染、妊娠、肿瘤、血液系统疾病等。

观察指标收集患者年龄、性别、病理类型，血栓发生部位、既往治疗用药(包括激素、利尿剂等)，诊断血栓时的临床症状和体征，血栓部位和数量等。并根据患者发生血栓时NS状态分为初治和复发。初治病例系NS初次起病，无免疫抑制剂等药物治疗经过，病程一般<2月；复发病例系经免疫抑制剂治疗后NS缓解，但发生血栓时为NS复发阶段；

相关定义NS诊断标准：大量蛋白尿(≥3.5 g/d)、低蛋白血症(≤30 g/L)、高脂血症和水肿。发病后影像学检查延误诊断，即头颅CT或MRI检查未发现异常征象。血栓确诊时间即发病到MRV明确诊断为CVST时间。

血栓部位记录方法对所有患者发生血栓的血管部位计数，每发生一处血栓栓塞记录一个血栓部位(如出现上矢状窦血栓栓塞，则记录上矢状窦栓塞1处)。本文数据采集过程中，不论是单侧或双侧乙状窦及横窦栓塞均记录为乙状窦或横窦栓塞。

实验室检查确诊血栓时24h尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、血清总胆固醇(CH)、三酰甘油(TG)、血常规、凝血常规，国际标准化比值(INR)以及抗心磷脂抗体IgM，血D二聚体。

抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)检测方法结合IMMAGE®双光径免疫浊度分析仪和定标液，采用速率散射法对血清中的抗胰凝血酶Ⅲ进行定量分析。仅测定AT-Ⅲ的浓度，并不涉及其活性。

随访资料随访形式为门诊随访和电话随访。随访内容包括尿检、肾功能、用药情况、CVST症状，是否复查头颅MRV，有无再发CVST及死亡等。

统计学方法采用SPSS 17.0软件统计分析，剂量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比表示。

结　　果

一般情况本组患者发病年龄19～44岁，平均24.5±7.3岁；其中男性10例，女性4例；原发病包括局灶节段肾小球硬化(FSGS )1例，IgA肾病(微小病变样)[IgAN(MCD-like)]1例，IgM肾病1例，膜性肾病(MN)1例，微小病变肾病(MCD )5例，其余5例未行肾活检。影像学延误诊断4例，确诊CVST时间5.3±4.5d。3例为初治NS，其余11例为NS复发后起病。

CVST临床表现14例患者均急性或亚急性起病，均有不同程度头痛、恶心、呕吐，其中1例出现意识障碍，3例癫痫，2例视乳头水肿，4例颈抵抗，4例偏瘫。4例患者起病前曾使用大量利尿剂并发低钾或低钠血症，双下肢轻度水肿3例，双下肢无水肿11例，所有患者均无高血压(图1)。

图1　14例脑静脉窦血栓形成患者的临床表现

实验室检查14例患者尿蛋白定量8.7±4.92 g/d，Alb 22.9±7.36 g/L，CH 10.7±4.43 mmol/L，TG 3.22±4.62 mmol/L，SCr 75.23±34.12 μmol/L。凝血功能：凝血酶原时间11.06±3.76s，活化部分凝血活酶时间(APTT)30.8±14.3s，INR 0.96±0.32，纤维蛋白原(Fib)502±421 mg/L，8例D二聚体阳性[参考值0.1～0.5 mg/L,>0.5 g/L为阳性]。血常规：Hb 166±21.2 g/L，红细胞比容0.48±0.16。7例AT-Ⅲ减低[检测数值小于正常对照组(参考值80%～120%)均值2倍标准差值为减低]；2例抗心磷脂抗体-IgM阳性，滴度分别为37.79和21.8MPL-U/ml。

影像学检查14例患者均行头颅CT和(或)磁共振成像(MRI)和MRV检查。4例因CT平扫未见异常而延误诊断(假阴性率达36.3%)，5例静脉窦高密度影，2例蛛网膜下腔出血，2例出血性脑梗塞(表1)，而2例因MRI平扫检查未见异常征象而延误诊断。

MRV观察血栓部位本组患者共发生CVST 44例次，其中横窦13例(29.5%)，上矢状窦发生12例(27.3%)，乙状窦9例(20.5%)，下矢状窦3例(6.8%)，直窦4例(9.1%)，窦汇3例(6.8%)，其中合并左上肢静脉血栓伴右室附壁血栓1例、肺动脉栓塞1例以及左颈内静脉血栓1例。两处以上静脉窦同时出现血栓有13例。

表1　14例CVST患者头颅CT影像学表现

CT：电子计算机X射线断层扫描技术；CVST：脑静脉窦血栓形成；SAH：蛛网膜下腔出血；ND：未做

诊疗经过和结局9例予低分子肝素或普通肝素抗凝，一般经抗凝治疗1～2d头痛等症状逐渐缓解，逐渐过渡至华法令抗凝，维持INR 2～3。另外5例持续低分子肝素抗凝直至尿检转阴，同时根据病情需要予甘油果糖和利尿剂降低颅内压。2例患者并发出血性脑梗塞，予低分子肝素抗凝，其中1例头颅CT示蛛网膜下腔出血，合并左顶叶脑出血、左枕叶急性脑梗，抗凝过程中因脑出血加重而转神经内科治疗，痊愈出院，未留后遗症；而另1例蛛网膜腔出血经低分子肝素联合华法令抗凝未出现并发症。2例因颅高压并低钠血症行连续性血液净化治疗。

随访及预后随访至2013年9月，患者随访时间1～39月，均采用泼尼松或联合不同免疫抑制剂方案诱导和维持治疗(表3)，所有患者至末次随访时尿检及肾功能均正常，其中10例患者随访期间复查头颅MRV，脑静脉窦血栓完全消失7例，3例血栓残留，其中1例NS复发后导致血栓复发加重，再次加用免疫抑制剂和延长抗凝时间后，尿检缓解。无死亡病例(表3)。

表3　14例脑静脉窦血栓形成随访及预后情况

TW:雷公藤多苷； FK506:他克莫司；MMF：吗替麦考酚酯

讨　　论

NS临床表现水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症，其病理改变以MCD、FSGS和MN常见。静脉血栓栓塞症(VTE)是NS较常见的严重并发症，不同病理类型的NS患者VTE发生率为10%～40%[2]，其中MN患者VTE发生率最高。然而，CVST是NS相对罕见的血栓并发症，儿童NS并发CVST更为罕见，Divekar等[3]对700例NS患儿随访17年发现，仅1例并发CVST。Xu等[4]报道1995～2013年共11例成人NS并发CVST患者，其中MCD占63.6%。本研究发现成人NS并发CVST可在不同病理类型出现，且MCD居多，与Xu等[4]报道一致，然而MCD为何成为CVST的高危病理类型，是否与MCD独特的病理生理有关，值得进一步研究探讨。

NS并发CVST的危险因素脑静脉窦是被覆内皮细胞的硬脑膜管道，弹性差，血流缓慢。在感染、免疫反应、人流或产后、血液高凝状态或静脉窦附近的占位病变压迫、损伤等均可致CVST；脑静脉窦为横隔小梁结构，高凝状态的血液易在有小梁结构的脑静脉窦内形成血栓；大脑表面上部静脉分支的走行由后向前迂曲缓慢注入上矢状窦，这与窦内由前向后的血流方向相反，故降低流速易形成涡流；此外脑静脉窦内凹凸不平也易形成血栓。

CVST是一种以脑静脉系统血栓形成为主要特征的脑血管疾病。NS患者存在血栓形成的危险主要原因是体内存在高凝状态。本组患者具有以下特点：(1)血液浓缩。大量蛋白随尿液排出，导致血清Alb降低，血浆胶体渗透压下降，有效循环血量减少，血红蛋白升高；(2)高脂血症，低蛋白血症促进肝脏合成脂类，同时脂类的分解减少引起高脂血症，增加血液黏滞度。(3)凝血及纤溶系统失衡。本组7例患者AT-Ⅲ水平低下，9例Fib水平升高，2例患者合并抗磷脂抗体IgM阳性，且低蛋白血症促进肝脏合成Fib及多种凝血因子。此外由于AT-Ⅲ分子量小，易从尿中排出，导致大量抗凝因子从尿中丢失。当血清Alb<20 g/L、尿蛋白定量>10 g/d时AT-Ⅲ显著缺乏。有研究表明测定D二聚体有助于临床排除CVST[5,6]，本组患者8例D二聚体阳性，提示D二聚体阳性需警惕血栓形成[7]，但其阴性亦不能排除静脉窦血栓形成，需进一步完善相关影像学检查加以证实[8]；(4)医源性因素。本组患者出现NS无水肿比例占78.57%，原因在于本组患者均使用大量利尿剂导致低血容量，促进血栓形成。此外，患者需采用不同剂量激素治疗原发病，因此长期大剂量激素可通过刺激血小板生成，升高某些凝血因子浓度，加重脂代谢紊乱，降低纤溶等机制加重NS的高凝状态。因此，NS未缓解的患者，无论初治还是复发，存在上述危险因素时，应高度警惕血栓事件的发生。本研究结果提示有明确诱因的患者容易早期确诊，反之无明确诱因的患者容易延迟诊断，因此提示临床医师应该注意无明确诱因的CVST。

CVST临床表现及影像学诊断本组NS并发CVST多为NS复发者， 且男性居多，发病年龄在19～44岁。头痛是CVST最常见的临床症状，通常伴恶心、呕吐等颅高压表现，其发生率为75%～95%[9]。所有患者均急性或亚急性发病，有不同程度的头痛、恶心、呕吐表现，同时这也是患者就诊的主要原因。部分患者还伴癫痫发作、肢体偏瘫、视物模糊甚至伴随意识障碍等。Xu等[4]报道11例CVST患者，头痛占78.7%(7/11)，癫痫发作占36.4%(4/11)，肢体偏瘫和意识障碍各占18.2%(2/11)。肢体偏瘫提示脑实质损害，而视物模糊及意识障碍则提示颅内高压影响视网膜中心静脉回流以及脑疝形成可能。因此出现颅高压症、肢体偏瘫及癫痫发作，需考虑中枢神经系统问题，并进行相关头颅影像学检查。此外，部分CVST患者会有视乳头水肿、颈抵抗和脑脊液压力升高表现。上述临床表现均缘于CVST引起的以下病理生理学改变：CVST的脑静脉闭塞使脑静脉系统血容量增加→脑脊液回流受阻→脑内总容量增高→颅内高压→静脉性脑梗死(于皮层跨越动脉血管供血区的渗出性梗死)→破坏血-脑脊液屏障→较动脉性梗死更广泛的脑水肿→缺血性神经元损伤→散在淤点样渗出性出血→扩大形成脑血肿。

由于患者多数因中枢神经系统症状或体征就诊，临床医师通常急诊首选头颅CT平扫。头颅CT提示CVST的征象包括静脉窦高密度影(如空三角征、条索征)，甚者类似蛛网膜下腔出血，也可并发出血性脑梗塞。尽管头颅CT是一种方便经济的影像检查方法，然而脑静脉窦解剖存在变异性，因而CT平扫对于CVST缺乏诊断特异性和敏感性。本研究发现头颅CT假阴性率较高，提示头颅CT平扫检查易造成漏诊或延误诊断。而MRI对CVST较敏感，当血栓形成后，即可显示原静脉窦内流空效应消失，被血栓所替代的直接征象。但MRI仍有一定漏诊率，本研究发现2例CVST患者因MRI检查结果阴性而延误诊断。临床上诊断静脉血栓的金标准仍为数字减影血管造影(DSA)，MRI与DSA二者对CVST诊断的吻合率达95%[10]。但由于DSA的有创性，且对于肾脏疾病患者会造成对比剂相关肾损害，最终导致患者接受度受限。因此目前认为，MRI是诊断CVST无创且准确的方法，具有较高的特异性和敏感性[10,11]。MRV能够直接显示受累静脉窦血流信号的异常及侧支循环情况，本研究通过MRV进行血栓静脉窦定位，发现横窦CVST发生率最高，其次上矢状窦和乙状窦，且不论原发何病，大多数CVST患者均合并多处静脉窦血栓形成。其结果与文献报道相似[12]。总之，对于高度疑似CVST的NS患者，尽管头颅CT或MRI未见异常，也不能排除CVST诊断，建议首选头颅MRV加以明确，若MRV仍无法明确，才考虑DSA。

NS并发CVST治疗根据欧美最新指南[13,14]，抗凝治疗是CVST首选治疗手段，推荐使用肝素或低分子肝素，序贯使用华法令作为CVST标准治疗。指南指出CVST伴脑出血并非抗凝的禁忌证。根据APTT调整肝素剂量，使APTT至少达到正常值2倍；根据INR调整华法令剂量，使INR达2～3。若CVST由其他短暂性危险因素造成，华法令的治疗时间为3月；若原发性CVST或有中度遗传性血栓形成倾向(包括凝血酶原G20210A基因突变、蛋白C或S缺乏者)，华法令抗凝时间为6～12月；若CVST复发超过2次或有明显遗传性血栓形成倾向(包括抗凝血酶缺乏、纯合子V Leiden突变、抗磷脂抗体)阳性，可考虑终身抗凝[13]。根据指南要求，本研究均采用低分子肝素或肝素全身抗凝，逐渐过渡至华法令抗凝治疗，无论是否并发蛛网膜下腔出血或脑实质出血与否，经全身抗凝1～2d，患者头痛等症状均有不同程度缓解。值得注意的是，本研究中1例头颅CT示蛛网膜下腔出血，合并左顶叶脑出血、左枕叶急性脑梗，抗凝过程中因脑出血加重而转神经内科治疗。所以抗凝治疗对于脑出血风险仍很大，值得临床深入探讨。尽管有研究表明激素可以减轻脑水肿，同时可加重高凝倾向，因此不推荐使用激素[14]；但对于NS并发CVST除充分抗凝之外，仍需要积极治疗原发病，这与指南推荐并不矛盾[15]。本研究部分病例予足量泼尼松诱导缓解，后续改为泼尼松(20～30 mg/d)联合其他免疫抑制剂治疗，在原发病缓解后，停用华法令或低分子肝素，所有患者预后良好，无并发症。

小结：成人NS不论初治或复发，合并高凝倾向者，一旦出现头痛、癫痫发作或偏瘫等症状，临床医师需警惕CVST，可借助MRV影像学手段证实，以便早期诊断，早期抗凝治疗，改善预后。

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