环境因素导致肾脏损害的表观遗传学机制

曹香华　综述　秦卫松　审校

在多种肾脏疾病的发生发展过程中，患者的遗传背景和环境因素暴露均发挥重要作用。近年研究发现环境因素导致的表观遗传修饰改变与肿瘤、免疫系统疾病和中枢神经系统疾病的易感性有关[1]。环境因素中化学物质、物理射线、生物因素和饮食等因素导致的表观遗传学改变已被证实与肾脏疾病的发生密切相关。

环境表观遗传学

表观遗传学为一门遗传学分支学科，是在研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达发生可遗传的变化。表观遗传学机制很多，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控和基因组印记等[2]。顾名思义，环境表观遗传学旨在研究环境因素通过表观遗传学机制对于人类健康的影响。近年来，环境表观遗传学的研究逐渐成为热点，2011年于美国召开了首届国际环境表观遗传学大会[3]，就“环境表观遗传学和疾病的易感性”展开讨论,在此次会议上，众研究报道证实在孕妇产前和婴幼儿出生后早期阶段，环境暴露能够造成表观遗传学修饰改变，导致成年后患某种疾病的风险明显增加，如哮喘、自闭症、癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖和精神分裂症等。

人类疾病和动物模型研究均已表明环境表观遗传学改变与疾病的风险存在相关性。美国哥伦比亚大学的Perera等[4]通过分子流行病学研究，对纽约市接触多环芳烃化合物和双酚A的母亲及其新生儿进行统计分析，发现新生儿发生哮喘、呼吸系统疾病、神经系统发育损伤及IQ指数变化都与接触这些化合物有关。2011年，Faulk和Dolinoy[5]研究证实，母亲的精神压力和情绪紧张、化学物质(毒物和药物)的接触、饮食(总能量的摄入和营养素的水平)等环境因素可单独或是共同作用于早期发育的胚胎和原始的祖细胞，这些因素能够引起多种表观遗传修饰的改变。Pavanello等[6]发现，49例非吸烟的暴露于高浓度多环芳烃的焦炉工人，外周血全基因组高甲基化，肿瘤抑制基因p53、癌高甲基化1(HIC1)基因启动子甲基化，说明这与多环芳烃暴露有关。最近Ji等[7]的一项研究表明，对暴露于苯的工人外周血DNA 中800 多个基因[如p53、P16、白细胞介素6(IL-6)等]，进行DNA 甲基化图谱分析发现，存在很多CpG 位点的甲基化改变，如骨髓增生性疾病与其表达的改变相关的RUNX3 基因甲基化水平降低，维持基因组稳定性的关键基因之一的MSH3甲基化水平升高。苯的活性代谢产物对苯二酚能引起人类淋巴母细胞株TK6 细胞全基因组低甲基化。另外，Edwards等[8]发现孕妇产前接触多环芳烃化合物，会导致胎儿脐带血中DNA甲基化发生明显改变，其他一些重要基因也发生了DNA甲基化的改变。多环芳烃普遍存在于空气污染物中，而胎儿和婴幼儿阶段接触环境中的有毒污染物要比成年人接触后患病率高，因为胎儿和婴幼儿体内的甲基化作用和DNA修复系统尚不成熟，而细胞的增生速率较高。

环境因素引起的肾脏损害

随技术进步和经济发展，室内装饰日益豪华。目前，继“煤烟型污染”和“光化学烟雾型污染”之后，“室内空气污染”正成为备受关注的第三大污染类型[9]。建筑、装修材料多样化使得室内空气污染物的种类繁多，污染程度加重。办公室装修的密闭化和空调的广泛使用使得空气交换率低下，污染物不易散出，造成室内空气污染更加严重，其中常见的污染物主要有苯、甲苯、二甲苯等。近来发现苯可引起肾脏细胞的坏死和退行性变[10]，吸入高浓度的苯可导致食欲丧失、恶心、呕吐和腹痛，伴记忆丧失和肾功能改变，长期接触苯可导致尿中β2微球蛋白(β2-MG)和尿视黄醇蛋白(RBP)显著升高[11]。1983年，Franchini等[12]研究证实，对长期工作在制鞋厂的工人进行尿液检测发现，总白蛋白尿、白蛋白尿和尿液中溶菌酶分泌及β糖苷酶增多，表明长期职业性接触有害环境将导致肾脏损害，尤其是对肾小管的损害。Chou等[13]动物实验证实，接触这些化学物质可引起严重的肾小管损伤,由于肾小管能够将经过肾小球滤过后的化学物质进行浓缩，从而增加肾小管对化学物质毒性的敏感性，通过直接影响或产生活性代谢物，阻碍肾小管上皮细胞的代谢过程，导致肾脏损害。

长期接触有机溶剂可引起和加剧肾脏疾病，包括糖尿病肾病、慢性肾衰竭(CRF)和肾小球肾炎，其中以肾小球肾炎较为常见[14]。近年来，因接触有机溶剂引起的肾脏损害的病例逐渐增多[15]。临床表现急性肾小管损伤和大量蛋白尿，尿蛋白定量常>5 g/24h,有的患者高达每日十几克。这些患者均以水肿、大量蛋白尿起病，除了发病前有明确的有机溶剂接触史外，均未找到其他原因。对于有机溶剂与肾脏损害的直接因果关系，南京军区南京总医院全军肾脏病研究所开展了相关的动物实验研究，动物模型也证实有机溶剂的确能引起大鼠肾脏损伤，以蛋白尿、显著的肾小管上皮细胞损伤和肾小球足细胞节段损伤为主要表现，但其发病机制尚不清楚[16]。

环境因素中，除了有机溶剂接触可引起肾脏损害，其他的环境暴露，如药物[17,18]、化学试剂[19,20]、生物因素[21]、物理因素[22]等也可引起肾脏的损伤。

环境因素、肾脏损害和表观遗传学

Dwivedi等[23]研究发现，化学物质、药物、毒物及饮食等外界环境可影响机体的表观遗传调控机制(图1),包括染色质构象重塑、DNA甲基化改变、组蛋白修饰等,且这种改变是可逆的。异常的DNA甲基化与免疫功能紊乱、炎症的发生和胰岛素抵抗有关，表观遗传变异可能参与“代谢记忆”，与糖尿病血管病变有关，环境因素和表观遗传修饰可直接或间接影响疾病的发生发展，如促进肿瘤、自身免疫病等疾病的发生和加重各种靶器官的损伤，促进糖尿病肾病及其他慢性肾脏病(CKD)的进展。

图1　环境、疾病易感性和表观遗传学

糖尿病肾病糖尿病和其他代谢疾病已经引起世界的广泛关注，>40%的糖尿病患者最终进展至糖尿病肾病，是终末期肾病(ESRD)最主要原因。Keating等[24]研究证实，血糖水平的增高是激活代谢和血流动力学的关键通路，如ROS信号通路、糖化终产物及己糖和多元醇信号通路，导致糖尿病肾病患者中肾小管上皮细胞、系膜细胞和足细胞基因表达的改变。在2型糖尿病疾病进展过程中，环境因素起着重要的作用，Patel等[25]应用类似全基因组关联分析(GWAS)的分析方法，开展了环境因素的关联分析(EWAS)研究，分析了266个独立的环境因素与2型糖尿病的临床症状的相关性，发现环境中的杀虫剂氧化产物环氧庚氯烷、γ生育酚、高浓度的多氯联苯(PCBs)与2型糖尿病的发生明显相关，而β胡萝卜素具有明显的保护作用。饮食、生活方式和环境暴露能够通过表观遗传学改变，影响疾病的发生和发展，而这些因素进一步增加了糖尿病肾病的发生率。有研究表明，多种环境因素可引起DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控基因的表达，影响糖尿病并发症的易感性。近来研究发现转化生长因子β(TGF-β)和高血糖均能诱导小鼠肾间质纤维化基因(结缔组织生长因子、胶原α1 和纤溶酶原激活剂抑制物1)表达，该基因启动子区域H3K4 甲基化升高，H3K9 甲基化水平降低，此外TGF-β同时能上调H3K4 甲基转移酶SET7/9 基因的表达，而SET7/9 基因沉默能抑制TGF-β诱导的纤维化基因表达[26]。

在糖尿病肾病患者中，环境因素(如高糖饮食)通过表观遗传学机制改变基因的表达，导致与糖尿病相关的各种并发症。高血糖可通过表观遗传机制的作用调节基因表达，例如暴露于短暂的高血糖可引起丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路的活化，导致Set7的核转位，与核内的DNA甲基化转移酶1(DNMT1)相互作用，调节相关基因的表达，导致糖尿病的发生[27]。另有研究发现某些DNA甲基化的改变参与糖尿病的发生，对2型糖尿病患者和非糖尿病志愿者的胰岛细胞进行DNA甲基化序列的分析，发现位于糖尿病患者胰岛细胞254个基因的启动子区的276个CpG位点呈现明显的差异性甲基化，而这些甲基化改变并没有出现在非糖尿病患者的胰岛细胞中[28]。高血糖能激活MAPKs途径、多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C途径、晚期糖基化终末产物(AGE)途径活化，使氧化应激增强。这些事件都能够导致多种生长因子产生，如Ang Ⅱ、TGF-β和核因子κB(NF-κB)的激活,这些因素能够改变肾脏系膜细胞和内皮细胞等靶细胞的多种基因的组蛋白和DNA甲基化模式，导致炎症基因的持续表达，引起糖尿病并发症。这种表观遗传学机制的改变持久表达可解释糖尿病并发症在高血糖被控制后发生的“代谢记忆”现象[29](图2)。

图2　高糖环境、糖尿病并发症和表观遗传学机制[29]

CKD饮食不均衡、毒性物质的蓄积、炎症及氧化应激等因素均能引起机体的表观遗传修饰的改变[30]。人体内的甲基基团主要来自于饮食，通过叶酸和甲硫氨酸途径添加至DNA，因此饮食结构不合理可能会导致低甲基化状态和遗传的不稳定性。事实上，全基因组甲基化胞嘧啶含量受叶酸营养利用度的影响。最近有关利用叶酸的干预性研究显示，叶酸可影响同型半胱氨酸的浓度,叶酸的水平与同型半胱氨酸水平呈负相关[31]。同型半胱氨酸是甲基转移酶的竞争抑制剂,它的积累会导致血液中S-腺苷同型半胱氨酸增加。同型半胱氨酸高同型半胱氨酸血症与整体DNA低甲基化及甲基化异常等位基因的调控表达相关。Perna等[32]和Ingrosso等[33]发现CRF患者的肾小球滤过率减少50%时，血浆中的同型半胱氨酸水平开始增高，而尿毒症患者大多数都有高同型半胱氨酸血症。对高同型半胱氨酸血症尿毒症患者进行分析发现，高同型半胱氨酸血症患者整体的低甲基化水平多于正常对照组。事实上，已有报道表明，在伴血管疾病的CKD患者血清中S-腺苷同型半胱氨酸水平升高[34]。表观遗传学机制的调控在尿毒症毒素诱导的CKD的发病过程中起着重要的作用，Klotho蛋白是的一种跨膜蛋白，主要分布于肾脏和甲状旁腺，它是肾功能自身稳态中的关键调节分子，尿毒症毒素的蓄积可抑制Klotho表达，增加DNA甲基转移酶的表达，促进DNA甲基化，在尿毒症发展的病理生理机制中发挥重要作用[35]。

持续的炎性反应亦可能引起DNA甲基化异常[36]。研究发现，感染(尤其是病毒感染)也会触发DNA甲基化[37]。通过高甲基化作用可导致抑制细胞因子信号抑制物3(SOCS)的表达，引起异常的炎症反应[38]。经由DNA甲基化转移酶基因的作用,炎性细胞因子IL-6可能在细胞表观遗传改变中发挥了作用。因此炎症反应可能是CKD发生DNA甲基化的机制之一[39]。也有研究显示IL-6可促进肿瘤抑制因子基因p53启动子区的甲基化，从而抑制p53的表达[40]。Bergman和Cedar[41]研究显示,CKD患者存在免疫应答异常，免疫应答激活是高度协调的多级联过程，其中也包括表观遗传机制的调控。甲基化和乙酰化的动态变化在特异性抗原免疫应答中起重要的作用[42]。此外,由于甲基化状态与启动子的转录活性有关,位于基因启动子和第一外显子区域的CpG岛甲基化也与基因沉默相关。以上的数据证实,叶酸的摄入、高同型半胱氨酸血症、感染后的炎症反应引起的表观遗传学改变与CKD的发生、发展密切相关，尤其是对CKD后期尿毒症的发生具有极大的影响。

有机溶剂等环境因素也可通过改变表观遗传修饰导致细胞的损伤和疾病的发生。已有研究发现，长期接触饮水氯化物消毒副产物二氧氯酸和三氯乙酸，可导致啮齿动物肝、肾、结肠的DNA 和原癌基因c-myc 低甲基化[43,44]。一些非遗传毒性致癌物，如三卤甲烷类、二溴乙酸、过氧化物酶体增殖剂等，也可通过降低DNA 甲基化而致癌[45]。孕妇接触多环芳香类有机溶剂可导致脐血细胞基因组的DNA整体甲基化水平的增加[46]，三氯乙烯可诱导大鼠心肌细胞(H9c2)内Serca2基因启动子区的甲基化[47]，氯乙烯可使O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因启动子甲基化异常增加[48]。

肾脏固有细胞的损伤与表观遗传修饰密切相关[23，49，50]。Butta等[51]发现DNA甲基化修饰调节多个足细胞相关基因的表达，如Podocalyxin基因启动子区DNA的甲基化明显影响该基因的表达。一些细胞因子(如TGF-β1)，可调节H3K4甲基转移酶的表达，而足细胞组蛋白H3K4甲基化异常可改变足细胞的去分化状态，导致足细胞病变[52]。此外，在小鼠缺血再灌注损伤模型中，肾小管上皮细胞组蛋白乙酰化水平在损伤时降低，而在恢复期升高[53]。

小结：环境表观遗传学对于疾病的发生和发展起着重要作用，环境因素可增加肿瘤、免疫系统和中枢神经系统等疾病的易感性。近年来，有机溶剂导致的表观遗传修饰改变在肾脏损伤中的作用已逐渐引起人们的关注，在临床就诊患者中，因接触有机溶剂等化学物质引起肾脏损害的病例逐渐增多，有机溶剂环境暴露通过表观遗传修饰的改变而导致肾脏疾病发生的机制尚有待进一步的研究阐明。

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