肾移植术后咪唑立宾的临床应用

张　喆　综述　文吉秋　审校

咪唑立宾(MZR，Bredinin®，优青糖苷，布累迪宁®)是一种水溶性的免疫抑制剂，是1971年由日本学者从东京Hachijo岛的土壤中发现的Eupenicillium brefeldianum M-2166培养滤液中分离获得的咪唑类核苷[1]。1984年获日本厚生省批准用于“肾移植术后排斥反应的预防和治疗”。1999年获中国批准用于“抑制肾移植时的排斥反应”。

MZR的作用机制

MZR通过特异性抑制淋巴细胞增生发挥免疫抑制作用。MZR利用细胞内、外的浓度差向细胞内移动，在细胞内被腺苷激酶磷酸化成为其活性形式——5’-磷酸MZR(MZR-5’-P)，后者是肌苷酸(IMP)脱氢酶和鸟苷酸(GMP)合成酶的竞争性抑制物，抑制GMP的从头合成。因为增生期的淋巴细胞中GMP合成主要通过从头合成途径，而几乎不通过补救合成途径，所以MZR可特异性抑制淋巴细胞的增生(图1)[2]。

此外，早期体外实验显示，MZR可阻断受同种抗原刺激后人淋巴细胞的增生及T淋巴细胞表面活性分子的表达[3]。MZR-5’-P与硫唑嘌呤(Aza)不同，不被高分子核酸所摄取，亦不能被整合进入DNA或RNA，可选择性抑制T、B淋巴细胞增生，对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用[4]。

图1　咪唑立宾的作用机制[2]

MZR的药代动力学

MZR口服生物利用度较低(约41%)，且个体差异较大(12%～81%)，胃肠疾病可减少MZR在胃肠道的吸收。85%的MZR以原形经尿液排出，9.7%通过粪便排出，不足1%通过胆汁排泄。Kazuya等[5]及Ishida等[6]发现MZR肾脏排泄率和肠道吸收程度均能引起个体间巨大的药代动力学差异。肾移植后肾功能正常的受者，口服6h以内的尿中排泄率约80%，而肾功能不全的患者即使服药24h以后，血中仍有高浓度的药物存在。MZR主要经肾脏排泄，其排泄率受肾功能影响，口服用药时既要考虑肾功能的影响，也要考虑胃肠道吸收功能的影响，为每例肾移植受者制定个性化的用药剂量。

肾移植术后MZR的应用

MZR已在日本使用近30年，目前大部分的研究结果均来自日本。近10年来，国内才相继有关于MZR在肾移植术后应用的研究报道。

小剂量MZR[≤3 mg/(kg·d)]在肾移植术后的应用MZR的原始剂量1～3 mg/(kg·d)是基于动物实验结果，动物实验表明1.2 mg/kg小鼠实验和3 mg/kg狗实验均有较高的存活率和无危害的不良反应[7]。早期MZR在肾移植术后用于免疫抑制治疗时初始剂量一般为2～3 mg/(kg·d)，以后逐渐减量至维持剂量1～2 mg/(kg·d)。但MZR在世界范围内尚未广泛使用，因为一些文献报道尽管MZR不良反应少，但免疫抑制作用也小。钱叶勇等[8]随访112例肾移植术后用环孢素A(CsA)/他克莫司(FK506)+MZR(150或200 mg/d)+激素三联免疫抑制方案的受者12～20月，人/肾存活率均为96%，且移植肾功能良好，发生急性排斥反应(AR)13例(11.6%)，经冲击治疗后全部逆转。晏强等[9]比较MZR(50～100 mg/d)和吗替麦考酚酯(MMF)在肾移植术后的应用发现，AR发生率、人/肾存活率的差异无统计学意义，而严重肺部感染发生率低(MZR组vsMMF组1%vs6%,P<0.05)。陈劲松等[10]报道，MZR(100或150 mg/d)作为常规免疫抑制剂应用于肾移植是安全的，与应用MMF的患者相比AR的发生率无明显差异，但肺部感染发生率明显下降。综上所述，小剂量MZR能在肾移植术后发挥较好的免疫抑制作用，而且肺部感染发生率比使用MMF者少。

大剂量MZR[>3 mg/(kg·d)]在肾移植术后的应用小剂量MZR在肾移植术后的应用出现了免疫抑制作用不足的情况，故探索通过增加MZR剂量来减少排斥反应。Yoshimura等[11,12]报道，大剂量MZR[6 mg/(kg·d)]应用于肾移植受者取得了良好的效果。Nakamura等[13]报道，在严密监测MZR的血药浓度的条件下，MZR 6 mg/(kg·d)能安全的应用于肾移植术后的诱导和维持治疗。Nishimura等[14]研究表明，MZR 6 mg/(kg·d)联合CsA、巴利昔单抗、激素能安全有效地治疗肾移植受者。陈怀周等[15]比较了MZR Ⅰ组(100 mg/d)、MZR Ⅱ组(200 mg/d)和MMF组肾移植术后5年的结果，发现各组AR发生率、人/肾存活率均无明显差异；MZR Ⅰ组严重肺部感染发生率低于MMF组，MZR Ⅱ组严重肺部感染发生率与其他两组分别比较，差异无统计学意义；且使用大剂量MZR(200 mg)有利于慢性排斥反应的防治。还有更大剂量的MZR在肾移植术后应用的报道。Oshiro等[16]报道，MZR 8 mg/(kg·d) 联合CsA、巴利昔单抗、激素能安全有效地应用于肾移植受者，MZR谷浓度偏低与AR有相关。Takahara等[17]报道，肾移植术后使用MZR[12 mg/(kg·d)]的有效性和安全性与MMF相同。上述研究表明，大剂量MZR用于肾移植受者可达到和MMF相同的免疫抑制效应，而更大剂量MZR[≥8 mg/(kg·d)]在肾移植术后应用的安全性和必要性还需进一步探索。

MZR在肾移植术后应用的安全性

MZR不良反应MZR为水溶性，主要通过肾脏排泄，对肾功能明显受损患者的不良反应可能明显增加。其常见不良反应包括：(1)消化系统症状，主要有腹痛、食欲不振等；(2)骨髓抑制，主要有白细胞减少、血小板减少、红细胞减少、红细胞比容降低等；(3)过敏反应，如皮疹等；(4)感染，如肺炎、脑膜炎、败血症、带状疱疹等；(5)血浆尿酸升高；(6)急性肾功能衰竭。与Aza相比，MZR没有严重的骨髓抑制和肝损害；与MMF相比，MZR没有胃肠功能紊乱和病毒感染。Yoshimura[12]等研究表明，大剂量MZR在肾移植术后有与MMF相同的免疫抑制作用，但不良反应比MMF少。杜鹏等[18]报道，MZR组白细胞减少症的发病率和肺部感染的发病率明显低于MMF组。MZR极少引起严重骨髓抑制和肝功能衰竭。因此在使用MZR时应当充分考虑其不良反应，尤其是对移植肾功能的影响。尽管MZR的药物不良反应比MMF少，但需要进一步探索MZR的不良反应对肾移植受者的影响。

MZR在肾移植术后引起的高尿酸血症 MZR最严重的不良反应是高尿酸血症。其发生的可能机制是MZR竞争性抑制IMP脱氢酶后引起体内嘌呤代谢异常。人体中嘌呤碱既可以参加嘌呤核苷酸的补救合成，也可以进一步分解生成尿酸，而后通过多种途径排出体外，主要是随尿排出体外。嘌呤代谢相关酶缺乏，主要是次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)活性降低，限制了嘌呤核苷酸的补救合成，而有利于尿酸合成。而另一种免疫抑制剂MMF少有这个不良反应。

Ding等[19]比较MMF和MZR对血浆尿酸的影响发现，MZR组血浆尿酸在肾移植术后5月内明显升高，之后逐渐降低，在术后18月时MMF组和MZR组血浆尿酸的差异无统计学意义。Terai等[20]报道，MZR能减少HGPRT缺乏的体细胞。长期MZR治疗后，HGPRT正常的细胞数量逐渐增加，HGPRT活性增强，这可能是患者血浆尿酸在术后5月逐渐恢复的原因。当然，MZR引起血浆尿酸升高的机制还需进一步研究。

尽管MZR相关的高尿酸血症发生率高，但别嘌呤醇能控制血浆尿酸的持续升高。Guo[21]也报道1例肾移植受者由MZR相关的严重高尿酸血症引发急性肾功能衰竭。因此，应高度重视高尿酸血症对移植肾功能的影响，在肾移植术后5月内应该加强血浆尿酸和移植肾功能的监测，及时发现并治疗严重的高尿酸血症，并积极评估高尿酸引发急性移植肾功能衰竭的高危因素，一旦出现移植肾功能衰竭，应停用MZR，必要时行血液透析治疗。

MZR在肾移植术后应用的优势目前只有日本把MZR作为肾移植术后一线用药，其他国家及地区少有研究。当肾移植受者出现感染、腹泻等不可耐受的并发症时，MZR具有独特优势。

肾移植术后感染时的替代治疗肾移植受者需要长期应用免疫抑制剂，患感染性疾病的风险不可避免地增加，是影响人/肾存活率的主要因素之一。如何兼顾免疫抑制效果的同时加强感染性疾病的防治成为移植临床工作的关键。目前，大部分防治感染的方法是免疫抑制剂减量、更换免疫抑制剂、监测免疫抑制剂血药浓度、抗感染治疗等。MZR在术后感染受者有独特优势。韩澍等[22]报道56例肾移植受者应用CsA/FK506+MMF/Aza+激素后出现肺部感染23例，将MMF或Aza转换为MZR(100～200 mg/d)，经抗感染治疗后均痊愈；1例在转换后26月时再次出现肺部感染，并死于心、肺功能衰竭；其余患者均未再出现肺部感染。

近年因MMF比MZR更强的免疫抑制作用而使用频率更高，但MMF使用后的巨细胞病毒(CMV)感染率和多瘤病毒(BKV)肾病很突出。肾移植受者的CMV感染率和发病率分别约为60%和25%[23]，而BKV尿症和病毒血症的患病率约为40%[24]。MZR的化学结构与利巴韦林的类似，MZR抑制病毒的作用明显，并能增强阿昔洛韦的抗病毒作用[25]。MZR具有抗CMV活性，使与更昔洛韦协同抗CMV作用成为可能[26]。据报道，尿BKV阳性肾移植受者将MMF转换为MZR后尿BKV-DNA水平降低，而无AR和移植物功能恶化[27]。Yoshimura等[11]研究表明，大剂量MZR[6 mg/(kg·d)]联合抗CD20和抗CD25单克隆抗体能抑制CMV感染。Nishimura等[14]研究表明，MZR 6 mg/(kg·d)+CsA+巴利昔单抗+激素能降低CMV和BKV相关事件的发生率。陈莉萍等[28]等报道，MZR组CMV感染的发病率比MMF组少。综上所述，MZR能有效地应对免疫抑制治疗后的病毒感染。

肾移植术后一直存在免疫抑制和感染之间的矛盾，MZR可减少感染的发生，且不增加排斥反应的风险，有效地帮助肾移植受者度过高危感染期，尤其对于围手术期发生过肺部感染、老年、再次移植及使用多克隆抗体等高危感染受者，MZR是较理想的选择[29]。

肾移植术后骨髓抑制时的替代治疗 骨髓抑制是肾移植术后应用MMF、Aza治疗常见的不良反应之一，甚至会出现难以控制的骨髓抑制。MZR有相似的免疫抑制作用，但骨髓抑制相对较少，可作为MMF、Aza的替代药物。许多研究均发现，将MMF、Aza转换为MZR后，肾移植受者骨髓抑制得到有效缓解[22，30，31]。这说明MZR有较少、较轻的骨髓抑制作用，可替代MMF或Aza安全有效地应用于白细胞减少的肾移植受者。MZR的骨髓抑制作用是否具有剂量相关性还需进一步研究。

肾移植术后腹泻时的替代治疗 MMF是最常用的免疫抑制剂之一，腹泻是其常见的不良反应之一，严重影响肾移植受者的生活质量。MZR在消化系统方面的不良反应比MMF及Aza少，主要为腹痛和消化不良，因此，MZR可作为MMF或Aza出现腹泻时的替代治疗。韩澍等[22]报道，肾移植受者应用CsA/FK506+MMF/Aza+激素后出现腹泻后，将MMF或Aza转换为MZR后腹泻症状均缓解。Zhao等[32]报道，肾移植受者联合应用FK506和MMF引起腹泻后，将MMF转换为MZR后腹泻症状可缓解。综上所述，MZR可作为肾移植受者出现腹泻时的替代治疗，但还需进一步在临床实际应用中积累资料、总结经验。

小结：MZR在中国应用较少，其优点是药物不良反应相对于Aza、MMF较小，特别是骨髓抑制和胃肠道不良反应，可作为替代用药和感染高危肾移植人群中的用药，并取得较好效果。虽然其免疫抑制作用较弱，但有望通过增大MZR剂量以达到较好的免疫抑制效果，成为肾移植术后免疫抑制方案的一线用药。

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