糖尿病与胰腺癌的相关性研究

王增允,孔心涓,李新华

(青岛大学医学院附属医院消化内科,山东青岛 266003)

糖尿病与胰腺癌的相关性研究

王增允,孔心涓,李新华

(青岛大学医学院附属医院消化内科,山东青岛 266003)

流行病学研究证实,糖尿病(DM)与胰腺癌存在相互联系。DM不仅能增加胰腺癌的发生风险,而且风险程度在各型DM中也不相同,同时DM可使胰腺癌病人病死率相应增高;胰岛素以及胰岛素抵抗在胰腺癌形成过程中起重要作用,高糖血症状态可能导致机体异常代谢,产生氧化应激反应,进而激活相关通路,促进胰腺癌的发生。

糖尿病;胰腺肿瘤;高糖血症;胰岛素;氧化应激

众所周知,胰腺癌是恶性程度高、早期诊断困难的消化道肿瘤,预后极差,5年生存率不到5%。流行病学研究表明,糖尿病(DM)是胰腺癌的危险因素,85%已确诊的胰腺癌病人糖耐量异常或者患有DM[1];恶性肿瘤与DM的发病率有密切相关性[2],胰腺癌位居DM病人肿瘤死因的第5位[3]。本文就DM与胰腺癌的相关性以及可能的发病机制进行综述。

1 DM的特点

DM是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病,是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。依据代谢和激素特点的不同可分为3种类型[4]:1型DM(T1DM),病人胰岛素严重或者绝对缺乏,需要外源性胰岛素进行补充;2型DM(T2DM),多伴有肥胖,外周组织对胰岛素产生抵抗,致使血糖与胰岛素均升高;胰源性DM(T3cDM),以血糖调节激素严重缺乏为特点,与胰腺外分泌功能相关的良恶性疾病有关,包括各种原因导致的急慢性胰腺炎、胰腺囊肿、胰腺创伤或胰腺切除术、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等[5]。

流行病学研究证实,DM是胰腺癌等多种恶性肿瘤的危险因素。最近BEN等[6]对35篇队列研究文献进行Meta分析显示,DM病人发生胰腺癌的危险性是非DM病人的2倍。大多数研究中没有区分DM的类型与发生胰腺癌的关系。然而,瑞典针对确诊的30 000例T1DM与肿瘤发病率的关系进行了分析,与正常人群相比较,T1DM病人的肿瘤发病率与标准人群的发病率相同[7]。与此相反,STVENS等[8]的Meta分析显示,T1DM发生胰腺癌的RR是非DM病人的2倍。为验证T2DM与胰腺癌的相关性,HUXLEY等[9]对36篇相关文献进行Meta分析,结果显示,T2DM病人患胰腺癌的危险度是非DM病人的1.82倍。OGUNLEYE等[10]的研究也证实,T2DM能够增加胰腺癌的发病风险。LI等[11]研究显示,T2DM病人发生胰腺癌的危险性是对照组的1.8倍,然而T2DM的病程多数较短,几乎与胰腺癌同时确诊,很可能是隐匿的T3cDM。

此外,BEN等[6]研究结果还显示,DM病程与胰腺癌的危险性呈负相关关系,DM病史小于1年最易发生胰腺癌。AGGARWAL等[12]分析不同肿瘤病人中DM的发病率与特点,并与非肿瘤病人进行比较,结果显示各肿瘤中DM的发病率没有统计学意义上的差异;而新发DM是胰腺癌的发病因素,且具有显著的特异性。也就是说,DM病人中存在T3cDM。

目前有关DM病人胰腺癌病死率的研究报道较少。VERLATO等[13]研究显示,T2DM病人胰腺癌的标化病死率为1.33,女性病死率较男性为高。ANSARY-MOGHADDAM等[14]对亚太地区的人群进行了随访观察,发现DM病人死于胰腺癌的危险度为1.76。此外,吸烟与肥胖也是胰腺癌死亡的重要危险因素,而体育锻炼具有保护作用,能降低胰腺癌的死亡风险。

2 DM诱发胰腺癌形成的可能机制

2.1 高糖血症

糖代谢异常是肿瘤细胞的生物化学标志,大多数肿瘤细胞能够快速、高效地调节葡萄糖的摄取过程,在这个过程中并不需要胰岛素参与[15]。胰腺癌的发生危险与空腹血糖值呈正相关[16]。但高糖血症促进肿瘤细胞生长的证据不足。在一动物实验研究中,采用四氧嘧啶诱导β细胞破坏制备DM模型,模型组动物肿瘤组织的生长减慢[15],提示胰岛素缺乏时高糖血症不会促进胰岛素依赖性肿瘤生长。GAPSTUR等[17]研究显示,餐后高浓度血糖病人死于胰腺癌的风险是低浓度血糖病人的1.60～2.15倍,去除随访5年内死亡的病例后,其相对危险度只是轻微降低。提示餐后血糖异常升高是胰腺癌的发病因素。

MULHOLLAND等[18]就碳水化合物和精制糖的摄入、血糖指数/负载与胰腺癌之间的关系进行了Meta分析,但是尚未得出肯定的结论。而68%的胰腺癌病人存在不同程度的血糖代谢异常或者外周胰岛素抵抗,并且胰岛素抵抗指数较高。但是血糖水平的高低与肿瘤的分期、发生部位无关[19]。因此,高糖血症是胰腺癌的危险因素还是肿瘤病人机体本身胰岛素抵抗导致的反应性的高糖血症,目前尚不明确。

2.2 高胰岛素血症、胰岛素抵抗

胰岛素是一种重要的合成代谢激素,不仅能加速葡萄糖的氧化和酵解,抑制糖原分解和异生而降低血糖,而且能增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解,从而促进有丝分裂,促进机体生长。STOLZENBERG-SOLOMON等[20]研究显示,高胰岛素血症、胰岛素抵抗能增加胰腺癌的发生风险,高浓度的胰岛素水平发生胰腺癌的危险性是低浓度的2.01倍;程度较高的胰岛素抵抗发生胰腺癌的危险性是低程度的2.71倍。因此,高浓度的胰岛素水平及严重的胰岛素抵抗可能是胰腺癌的促发因素。

外周胰岛素抵抗使得胰腺组织中β细胞活性反应性增高,致使胰岛素过度分泌。在接受胰岛素治疗的DM病人中,胰腺外分泌组织胰岛素浓度远远高于循环中胰岛素水平。实验证明,胰岛素不仅能通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)促进DNA的合成、细胞增殖,而且通过三磷酸肌醇激酶的活化以及葡萄糖转运蛋白Ⅰ的表达,增加外周组织对葡萄糖的利用。除此之外,高浓度的胰岛素不仅可以通过增加底物的生物利用度间接刺激胰腺癌细胞生长,还可以作为营养因子直接促进癌细胞的生长,这在胰腺癌的发生发展中起重要作用。

瑞典的一项大型研究结果表明,高水平的空腹与餐后血糖浓度发生胰腺癌的RR是低浓度的2.49倍,校正之后,其值的变化不具有统计学意义。也就是说高胰岛素水平与胰腺癌之间存在相互联系,且不受肥胖因素的影响[21]。

2.3 氧化应激

氧化应激能够触发胰岛素抵抗形成的病理过程。流行病学调查表明,氧化应激和胰岛素抵抗之间存在相互联系。MIDAOUI等[22]就氧化应激与胰岛素抵抗之间因果关系进行了动物实验研究,与长期应用葡萄糖喂养的SD大鼠相比较,应用抗氧化剂α-硫辛酸喂养的SD大鼠的心脏线粒体超氧化物阴离子以及血浆糖基化终产物均减低,由此推断抗氧化剂α-硫辛酸能够通过抑制线粒体超氧化物阴离子以及糖基化终产物产生,减少机体的氧化应激,降低血糖浓度,从而减少胰岛素抵抗。此外,各种胰岛素抵抗的实验模型制备过程表明,氧化应激反应起着关键的作用[14]。在这些模型中,高糖血症,特别是餐后高糖血症,是氧化应激的一种直接原因,它可能通过线粒体电子传递链产生过量的超氧化产物,这也是机体发生级联反应导致DM的扳机点[23]。在人胰腺癌细胞系capan-1,高糖血症能够增加醛糖还原酶的表达和活化,进而特异性地激活多元醇通路,减少胰腺的分泌。线粒体活性氧能够阻止核因子-κB及炎症因子相关基因的活化,从而抑制细胞增殖分化。而超氧化物歧化酶可以降低细胞内活性氧的水平[23]。体外实验结果也表明,胰腺癌细胞系中超氧化物歧化酶活性低于正常胰腺组织。CULLEN等[24]研究显示,胰腺癌病人的胰腺组织过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶等浓度较低。这些结果表明,氧化应激调节胰腺癌的生长[26]。

3 结语

DM与胰腺癌的关系密切,长期高糖血症状态是代谢异常,机体产生氧化应激并激活相关通路的基础。从不同角度入手,研究DM诱发胰腺癌的发病机制,探寻相应的预防措施,对降低DM病人胰腺癌的发病率,提高生存质量,改善预后有重要意义。

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(本文编辑 厉建强)

R576

A

1008-0341(2014)01-0090-03

10.13362/j.qlyx201401036

2013-01-23;

2013-06-28

王增允(1986-),女,硕士研究生。

孔心涓(1969-),女,博士,副主任医师,硕士生导师。