肺结核并发真菌感染危险因素及药物敏感性情况分析

张伟，姜君，何健，刘丽丽

肺结核并发真菌感染危险因素及药物敏感性情况分析

张伟，姜君，何健，刘丽丽

目的探讨肺结核并发真菌感染的危险因素及药物敏感性（药敏）情况，为该病的预防、诊断和治疗提供依据。方法选取2011年5月—2012年5月在本院住院治疗的肺结核患者179例，按真菌感染情况分为非真菌感染组（108例）和真菌感染组（71例）。分析2组的临床特点，采用酵母菌显色培养基判断菌种，应用ROSCO纸片扩散法进行药敏分析。结果肺结核并发真菌感染的危险因素为继发性肺结核、复治、痰涂片抗酸染色阴性、长期使用糖皮质激素和广谱抗生素以及合并基础疾病（OR均≥2）。导致肺部真菌感染的主要真菌为假丝酵母菌（87.32%），其中白色假丝酵母菌耐药率低，只有7株对5-氟胞嘧啶耐药；10株热带假丝酵母菌中各有2株对益康唑和两性霉素B耐药；光滑假丝酵母菌只对伊曲康唑敏感。结论①对继发性肺结核、复治、长期使用糖皮质激素和广谱抗生素以及合并基础疾病的肺结核患者要注意肺部真菌感染的预防治疗；②痰涂片抗酸染色阴性可作为早期诊断敏感指标；③对已感染真菌的肺结核患者要行药敏试验，选取最佳抗真菌药物，对光滑假丝酵母菌感染者应提高警惕。

结核，肺；肺疾病，真菌性；药物耐受性；微生物敏感性试验

近年来肺结核并发真菌感染持续增多，受到国内外的广泛关注[1-3]。肺结核是一种感染性疾病，如患者并发真菌感染，临床症状和体征无显著性特异表现，容易忽视因肺部真菌感染而导致的病情恶化[4]。我们对71例并发真菌感染和同期收治的108例非真菌感染肺结核患者的临床特点进行对比，同时对真菌感染者行药物敏感性（药敏）试验分析，以期为该病的预防、诊断和治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象2011年5月—2012年5月在本院住院治疗的肺结核患者为179例，年龄13～75（48.57± 43.42）岁；其中男94例，女85例，性别构成比（男/女）为1∶1.11。按真菌感染情况分为非真菌感染组（108例）和真菌感染组（71例）。2组一般情况具可比性，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组一般资料（±s）Table 1 General data of the 2 groups（±s）

表1 2组一般资料（±s）Table 1 General data of the 2 groups（±s）

项目n年龄性别构成病程体质量（岁）比（男/女）（月）（kg）非真菌感染组10849.21±40.281.1316.9±2.166.8±6.3真菌感染组7148.05±42.731.0716.4±1.965.8±6.4 t值0.2080.0810.8220.982 P值0.6870.8840.3450.496

1.2 诊断标准肺结核诊断依据《肺结核诊断和治疗指南》[5]，对患者痰液进行培养，并涂片检查，如发现真菌菌丝和孢子，或3次以上测定均发现同一菌种，再结合下述标准可确诊肺结核并发真菌感染：①患者胸部CT或X线胸片显示存在渗出样改变，或X线胸片存在曲菌球表现等肺部真菌感染特异性改变。②患者近期出现呼吸道感染加重。③有长时间使用皮质激素、抗生素及免疫抑制剂史。其中长时间使用皮质激素判断标准为使用时间≥2周，每天摄入＞0.5mg/kg甲基泼尼松龙或相当剂量的皮质激素；长时间使用抗生素判断标准为静脉滴注广谱抗生素≥2周；长时间使用免疫抑制剂判断标准为静脉化疗＞2个疗程或口服免疫抑制类药物≥2周。

1.3 方法①收集2组的一般情况（性别、年龄、体质量和身高）、生活史（饮酒、吸烟和饮食情况）、现病史（痰涂片抗酸染色检查和肺结核类型）、用药情况（是否长期使用皮质激素和抗生素及所用抗结核药物种类）、肺结核治疗史以及是否合并基础疾病（糖尿病及慢性阻塞性肺病等）；②采用科玛嘉显色培养基对患者痰液中感染病原假丝酵母菌进行分离和鉴定：采用ROSCO纸片扩散法，先用灭菌的棉球取0.6麦氏的培养基中菌液，然后在琼脂板上均匀涂布，等平板面干后放上ROSCO纸片，在36℃恒温箱中放置1 d，测量抑菌环直径，可忽略菌环边缘的少量菌落。

1.4 统计学处理采用SPSS 16.0软件进行统计分析。本次研究均为计数资料，用百分比（%）表示，组间单因素分析用χ2检验，多因素进行logistic回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺结核合并真菌感染单因素分析对患者一般情况、生活史、现病史、用药情况、肺结核治疗史及是否合并基础疾病相关项目进行组间单因素χ2检验，结果表明真菌感染组以下指标的发生率均高于非真菌感染组：继发性肺结核、肺结核复治、痰涂片抗酸染色阴性、长期使用糖皮质激素、长期使用广谱抗生素和合并基础疾病（P＜0.05）（表2）。

表2 肺结核合并真菌感染各项指标比较(例，%)Table 2 Comparison between patients w ith pulmonary tuberculosis com plicated and uncomp licated by fungal infection [cases(%)]

表3 变量赋值表Table 3 Variable assignment

表4 肺结核合并真菌感染危险因素多因素logistic回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for pulmonary tuberculosis complicated by fungal infection

2.2 肺结核合并真菌感染多因素分析将是否为继发性肺结核、肺结核复治、长期使用糖皮质激素及广谱抗生素、合并基础疾病和痰涂片抗酸染色阴性为自变量，是否合并真菌感染为因变量（表3），进行多因素logistic回归分析。结果表明以上6项OR值（风险因子）均≥2，均为肺结核合并真菌感染的危险因素，有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

2.3 肺部真菌分离鉴定和药敏分析从真菌感染组痰液中共分离出71株真菌，其中主要为假丝酵母菌（62株，87.32%），因此我们仅对其进行分型药敏检测。结果提示40株白色假丝酵母菌中，7株（17.50%）对5-氟胞嘧啶耐药，酮康唑、两性霉素B、伊曲康唑和益康唑对白色假丝酵母菌的敏感率为99.40%；10株热带假丝酵母菌中，各有2株对益康唑和两性霉素B耐药，对酮康唑、伊曲康唑和5-氟胞嘧啶敏感；8株光滑假丝酵母菌对伊曲康唑敏感，对其余4种均耐药。曲霉菌属和隐球菌属未检测出耐药菌。

3 讨论

3.1 肺结核并发真菌感染的危险因素本研究显示，导致肺结核并发真菌感染的危险因素为继发性肺结核、复治、痰涂片抗酸染色阴性、长期使用糖皮质激素和广谱抗生素以及合并基础疾病。可能原因为：①肺结核并发真菌感染主要以慢性纤维空洞型结核和浸润性结核为主，均为继发性肺结核。②肺结核是一种病程较长的慢性病，本组合并肺部真菌感染的患者复治率高达66.2%，复治患者免疫力低下，病变程度较重，多伴有纤维空洞，病程发展过程中易出现气胸和咳血，胸部穿刺时易导致皮肤和黏膜损伤，在皮肤和黏膜上附着的真菌可进入较深处的组织，进而引起真菌感染。③肺部真菌感染的结核病患者痰涂片多为阴性（70.4%），主要由于真菌可抑制结核分枝杆菌的活性，导致其对酸性的抵抗力下降或消失，形态发生改变，生命力降低。④由于肺结核患者通常有支气管扩张及其他类型的细菌感染，因此临床治疗中在使用抗结核药物的同时常常使用抗生素，易出现广谱抗生素滥用，导致患者体内正常菌群失调，真菌繁殖速度加快。研究显示，真菌菌血症主要病因为喹诺酮类、头孢类和大环内酯类等广谱抗生素的滥用[6]。⑤对于肺结核伴严重炎症反应的患者临床上多使用糖皮质激素控制症状，但由于糖皮质激素对免疫反应的多个环节均有显著抑制作用，易导致患者机体免疫功能下降，真菌侵入。⑥合并其他基础疾病的结核病患者易发生肺部真菌感染，主要由于自身体质弱及多种疾病的消耗，易出现免疫力下降，营养不良[7-10]。

3.2 肺部真菌感染耐药性分析本研究对肺结核并发真菌感染患者痰液的真菌分离、鉴定及药敏结果提示以假丝酵母菌最多（87.32%），是肺部真菌感染的主要致病菌株。白色假丝酵母菌感染患者应用酮康唑、两性霉素B、伊曲康唑和益康唑治疗，应尽量避免使用5-氟胞嘧啶；热带假丝酵母菌感染患者应使用酮康唑、伊曲康唑和5-氟胞嘧啶治疗；光滑假丝酵母菌感染患者应优先选择伊曲康唑，因该菌对多数抗真菌药物有一定的耐药性，因此对光滑假丝酵母菌感染患者应格外重视[11]。

3.3 肺结核并发真菌感染的防治肺结核作为一种慢性疾病，在较长的病程中要对可能导致肺部真菌感染的危险因素提高警惕[12]。对于具有1种以上危险因素的患者尽早采取预防治疗，降低肺部真菌感染发生率。痰涂片抗酸染色可作为早期诊断肺结核并发肺部真菌感染的敏感指标，可避免病情进一步恶化。对于肺结核并发真菌感染的患者要行常规药敏检测，根据结果合理选择抗真菌药物，提高治疗效果。对光滑假丝酵母菌感染患者应特别注意[13]。

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（2013-07-15收稿 2014-01-07修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 陈玉琪）

Risk factors and drug sensitivity in pulmonary tuberculosis com plicated by fungal infection

ZHANGWei,JIANG Jun,HE Jian,LIU Li-li
Department of Pulmonary Diseases,Yichang Third People's Hospital of Hubei Province,Yichang,Hubei443000,China

Objective To investigate the risk factors and drug sensitivity in pulmonary tuberculosis complicated by fungal infection,so as to provide evidence for the prevention,diagnosis and treatment of the disease.Methods A total of 179 patientswith pulmonary tuberculosis admitted to our hospital from May 2011 to May 2012 were selected,and divided into a non-fungal infection group(n=108)and a fungal infection group(n=71).The clinical features of the two groups were analyzed.Yeast chromogenic medium was used to judge the strains,and ROSCO disk diffusion method was used to test drug sensitivity.Results The risk factors of pulmonary tuberculosis complicated by fungal infection were secondary pulmonary tuberculosis,retreatment,sputum smears negative for acid-fastbacilli,long-term use of corticosteroids and broad-spectrum antibiotics,and combination with underlying diseases(OR≥2).Themain fungus causing pulmonary fungal infection was Candida(87.32%),ofwhich Candida albicans had a low drug resistance, only 7 strains resistant to 5-flucytosine;of 10 strains of Candida tropicalis,2 were resistant to econazole and 2 to amphotericin B; Candida glabrata was only sensitive to itraconazole.Conclusions Prevention and treatment of pulmonary fungal infection should be paid much attention to in patients with secondary pulmonary tuberculosis,retreatment,long-term use of corticosteroids and broadspectrum antibiotics,and combination with underlying diseases.Sputum smears negative for acid-fast bacilli can be used as a sensitive indicator for early diagnosis of pulmonary fungal infection.For pulmonary tuberculosis patients with fungal infection,drug susceptibility testing should be given,and the best antifungal drugs be selected.Patients with Candida glabrata should be given an alert on.

tuberculosis,pulmonary;lung diseases,fungal;drug tolerance;microbial sensitivity tests

R521；R563.9

A

1007-8134(2014)01-0038-03

443000，湖北省宜昌市第三人民医院肺病科（张伟、姜君、何健、刘丽丽）