雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学-药效学结合研究*

袁红宇,王永庆,张宏文,孟玲,郝琨

(1.江苏盛泽医院药剂科,吴江 215228;2.南京医科大学第一附属医院药学部,南京 210029;3.中国药科大学药物代谢与动力学研究中心,南京 210009)

雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学-药效学结合研究*

袁红宇1,2,王永庆2,张宏文2,孟玲2,郝琨3

(1.江苏盛泽医院药剂科,吴江 215228;2.南京医科大学第一附属医院药学部,南京 210029;3.中国药科大学药物代谢与动力学研究中心,南京 210009)

目的 应用药动学与药效学(PK-PD)结合模型,研究雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学与药效学过程。方法给10例健康受试者静脉滴注雷贝拉唑20mg,高效液相色谱法测定不同时间点血浆雷贝拉唑浓度,DAS 2.0版软件计算药动学参数;同时监测24 h胃内pH,采用间接反应药效抑制的PK-PD结合模型对药效学参数进行拟合。结果雷贝拉唑在健康受试者体内的主要药动学参数t1/2为(60.5±17.3)min、Cmax为(1 299.1±201.0)ng·mL-1、AUC0-τ为(106.4±26.0)mg·min·L-1。间接反应抑制模型拟合的主要药效学参数分别为Kin=(8.200±3.362)h-1,Ke=(1.080± 0.378)h-1,IC50=(0.286±0.129)mg·L-1,Imax=(6.93±2.15)(以pH计)。结论雷贝拉唑在健康志愿者体内药动学符合一房室静脉滴注模型,药效学过程符合间接反应抑制结合模型的特征,用该模型计算得到的方程能有效建立起雷贝拉唑血药浓度与效应间的对应关系。

雷贝拉唑;药动学-药效学结合;抑制模型/间接反应

雷贝拉唑作为新一代质子泵抑制药(proton pump inhibitor,PPI),具有起效时间快、作用持久、杀灭幽门螺杆菌的作用强、缓解症状快等特点,还能够促进胃黏液素的分泌从而改善胃动力[1]。雷贝拉唑的代谢主要为非酶途径,不依赖于肝细胞色素P450同工酶CYP2C19和CYP3A4进行代谢和清除[2-3],克服第1代PPI相互作用发生率高,药动学个体差异大的缺点,受到临床关注。笔者对10例使用雷贝拉唑的健康志愿者进行抑制胃酸分泌的药动学(pharmacokinetics, PK)和药效学(pharmacodynamics,PD)研究,通过间接反应药效抑制的PK-PD结合模型拟合其药效学参数,为雷贝拉唑血药浓度与效应间建立起直接联系,为临床使用雷贝拉唑剂量调整、优化治疗方案提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 试剂和对照品 注射用雷贝拉唑钠(批号: 070610,规格:每瓶20 mg),雷贝拉唑对照品(批号: 20070406,含量:99.7%),均由长澳医药科技有限公司提供;对羟基苯甲酸乙酯:上海市药品检验所提供,含量＞99%;甲醇、乙腈:色谱纯,购于Merck Company;二氯甲烷、异丙醇、醋酸铵、磷酸二氢钠、氢氧化钠:分析纯,均购于汕头市西陇化工厂有限公司;氨水:分析纯,购于南京化学试剂有限公司。

1.2 仪器 岛津高效液相色谱仪;色谱工作站:LC Solution;超纯水器:Milli-Q Gradient A10,Millipore Inc, USA;pH计:Delta 320-S型,梅特勒-托多利仪器有限公司;低温高速离心机:TGL-16G型,上海安亭科学研究所;电子天平:Storius BP-211D型。

1.3 受试者的选择 健康志愿受试者10例,18～45岁,男女各半,体质量指数在19～24 kg·(m2)-1,体格检查正常;无烟、酒嗜好,对试验药物无过敏史,受试前3个月未参加过献血或临床试验,对试验目的内容充分了解,签署知情同意书。本试验得到了南京医科大学第一附属医院伦理委员会的批准。

1.4 给药方案 受试者于试验日前1 d进住Ⅰ期临床试验病房,晚上进统一清淡饮食,然后禁食不禁水过夜。于试验当日8∶20起静脉滴注雷贝拉唑20 mg,恒速静脉滴注,30 min滴完。

1.5 血样的采集与处理 受试者按给药顺序从英文字母A开始编号,每个受试者需恒定给药间隔并依次采血。采血时间为给药前及给药后的5,10,20,30, 40,50,70,90,120,150,210,270,330 min;用一次性注射器或埋针由肘静脉取血5 mL,保证血浆至少2 mL,置肝素化试管中,离心,分取血浆,于-70℃保存待测。

取血浆0.6 m L置于10 m L具塞玻璃离心管中,加入50.5μg·m L-1对羟基苯甲酸乙酯甲醇溶液(内标) 50μL,涡旋15 s混匀,加入0.1 mol·L-1磷酸氢二钠(pH11)100μL,涡旋20 s,再加入二氯甲烷-异丙醇(90∶10)混合溶液4 mL,涡旋2 min,3 500 r·min-1离心10 min,弃去上层水相,取下层有机层清液于另一玻璃离心管中,置于40℃水浴锅中氮气吹干,残留物用重组液[0.1 mol·L-1氢氧化钠-乙腈(75∶25)] 100μL溶解,15 000 r·min-1离心10 min,取清液置进样瓶中,供高效液相色谱仪测定用。

1.6 色谱条件 色谱柱:Kromasil100-5 C18(4.6 mm× 250 mm,5μm);流动相:0.01 mol·L-1醋酸铵(氨水调pH 7.05)-乙腈-甲醇(64∶31∶5);流速: 1.2 mL·min-1;检测波长:290 nm;柱温:40℃。

1.7 样品含量测定 按“1.5”项方法提取血浆样品中的雷贝拉唑及内标物,在“1.6”项色谱条件下测定两者的峰面积,内标法计算血浆中雷贝拉唑的含量,雷贝拉唑测定方法学参照文献[4]。

1.8 胃内24 h pH的测定 受试者于试验日当天7∶30进行胃内插管,电极使用前在pH为7的缓冲液至少浸泡10 min,以活化电极,再用pH 7.01和1.07的标准液校正电极。电极经鼻咽腔置于胃内,根据记录仪显示pH确定电极的位置,当pH＞4时,电极位于食管内,继续插入电极,当显示pH＜2时,表明电极位于胃内,然后将电极轻轻拉出,同时观察记录仪pH变化,当pH为4时,确定电极位于食管括约肌上方,再将检测电极继续插入10 cm,固定。稳定30 min后,记录胃内24 h pH。受试者服药后应避免剧烈运动,亦不得长时间卧床。

2 结果

2.1 雷贝拉唑药动学 10例受试者血浆雷贝拉唑药动学参数采用DAS 2.0软件计算,结果见表1。其浓度与时间关系拟合图见图1。

表1 10例受试者静脉滴注雷贝拉唑20 m g的药动学参数Tab.1 Pharmacokinetic parameters after intravenous adm inistration of 20 mg rabeprazole in 10 volunteers

2.2 雷贝拉唑药效学结果

2.2.1 雷贝拉唑胃内pH测定结果 10例受试者静脉滴注雷贝拉唑20 mg后的胃内ΔpH(pH-pH0)值测定结果见表2,为便于拟合,以7.0-ΔpH作为药效学指标,药效学指标与时间关系的拟合见图2。

表2 10例受试者静脉滴注雷贝拉唑20 mg的胃内pH差Tab.2 Intragastric pH after intravenous adm inistration of 20mg rabeprazole in 10 volunteers

图1 雷贝拉唑的血药浓度与时间拟合图Fig.1 Fitting curve of blood drug concentration of rabeprazole and time

图2 雷贝拉唑的药效学指标与时间拟合图Fig.2 Fitting curve of pharmacodynam ics index of rabeprazole and time

2.2.2 雷贝拉唑药效动力学拟合模型的选择 由图1和图2可以看出,雷贝拉唑药动学符合一房室静脉滴注模型;其药效的产生明显滞后于血浆药物浓度,其原因可能是血浆药物浓度与作用部位浓度存在平衡时间,或者是由于药物的间接作用所致。结合雷贝拉唑的作用机制是通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌,属于典型的间接反应药效抑制型,因此选择间接反应药效抑制型PK-PD结合模型对其药效学进行拟合。

其中,r(t):滴注速率;kel:药物从中央室消除速率;X1:药物在中央室的质量;kin:H+浓度(药效指标)的生成速率常数;kout:H+浓度(药效指标)的衰减速率常数;X2:药效指标(H+浓度);Imax:药物所能产生的最大药效水平;IC50:药效达到最大药效水平的50%时所需要的药物浓度值;V:药物的表观分布容积;X1/V:药物在中央室的浓度;X2,0:给药前药效指标的初值,药效基础值。

2.2.3 雷贝拉唑药效学参数的拟合结果 采用ADAPT PK-PD Systems Analysis S of tware 5.0.0版软件(Biomedical Simulations Resource University of Southern California)拟合药效学参数。结果为:Ke=(1.080± 0.378)h-1;V=(11.69±2.69)L;Kin=(8.200± 3.362)h-1);IC50=(0.286±0.129)mg·L-1;Imax= (6.93±2.15)(以pH计)。

将上述参数代入(2)式,可以得到反映dX2/dt(效应指标)与dX1/dt(血药浓度)两者关系的方程,即为拟合的雷贝拉唑药效学数学模型。

3 讨论

药动学是描述一定剂量给药后体内的药物浓度的时间过程,简言之是“机体如何处置药物”;而药效学是描述与体内药物浓度相联系的药物效应强度,也就是“药物如何作用机体”。PK-PD联合模型就是结合以上两种方法来描述给某一剂量药物后的药物在体内的浓度-效应-时间之间的统一联系,由描述药物体内时间过程的药动学与描述体内的药物浓度的药物效应变化的药效学两部分组成的。通过药动学与药效学结合模型揭示血浆药物浓度和效应之间的内在联系,可以帮助了解药物在体内作用部位的动力学变化过程[5]。PK-PD结合模型要求药效学指标具备五大特性:连续性、客观性、高灵敏性、可重复性及可靠性。笔者在本实验中选择胃内pH这一指标,能准确定量,可用于PPI制剂的药效学与药动学结合研究的可靠指标。

本实验的实测点和拟合图,雷贝拉唑效应的峰值时间均明显滞后于血浆药物浓度的峰值时间,给药后每一时间点上的浓度和效应不是简单的一一对应关系,因此必须利用PK-PD结合模型通过效应室将血浆药物浓度与效应相联系。参考雷贝拉唑抑制胃酸的作用机制,本研究采用间接反应药效产生抑制型模型,对药效学参数进行拟合,得到血浆雷贝拉唑浓度和药效学指标相互作用的数学模型,可以双向预测雷贝拉唑在体内的作用过程,为临床使用雷贝拉唑剂量调整、优化治疗方案提供了理论依据。

[1] PALLOTTA S,PACE F,MARELLIS.Rabeprazole a secondgeneration proton pump inhibitor in the treatment of acidrelated disease[J].Exp Rev Gastroenterol Hepato,2008,2 (4):509-522.

[2] 牛春燕,罗金燕,王嗣岑,等.CYP2C19基因型对雷贝拉唑在健康人中药动学的影响[J].中国新药与临床杂志, 2005,24(9):683-686.

[3] 许建明,胡咏梅,梅俏,等.细胞色素P450 2C19基因多态性对雷贝拉唑药动学和药效学的影响[J].中华消化杂志,2004,24(10):594-597.

[4] 任正,姜宁玲,王永庆,等.HPLC-UV法测定人血浆中雷贝拉唑的浓度[J].药学与临床研究,2011,19(5):472-474.

[5] HUANG X H.Current researches on pharmacokinetic/ pharmacodynamic(PK/PD)modelling[J].Chin Clin Pharmacol Ther,2004,9(11):1205-1208.

DOI 10.3870/yydb.2014.06.002

Combined Pharmacokinetics-pharmacodynamics Study of Rabep razole in Inhibition of Gastric Acid Secretion

YUAN Hong-yu1,2,WANG Yong-qin2,ZHANG Hong-wen2,MENG Ling2,HAO Kun3
(1.Department of Pharmacy,Jiangsu Shengze Hospital,Wujiang 215228,China;2.Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China;3.Research Center of Pharmacokinetics,China Pharmaceutical University,Nanjing 210038,China)

ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics(PK)and pharmacodynamics(PD)processes of rabeprazole in inhibiting gastric acid secretion with the combined PK-PD model.MethodsA total of 10 healthy volunteers were given a intravenous infusion of 20 mg rabeprazole over a 30-min period.The concentration of rabeprazole in the plasma at different time pointswas detected by HPLC,and the PK parameterswere calculated by DAS 2.0 s of tware.At the same time the intragastric pH wasmonitored over 24 hours to fit the PD parameterswith indirect inhibition model.ResultsThemain PK parameters,t1/2,Cmax,and AU Cwere(60.5±17.3)min,(1 299.1±201.0)ng·mL-1,and(106.4±26.0)mg·min·L-1, respectively.The corresponding PD parameters,Kin,Ke,IC50andImaxwere(8.200±3.362)h-1,(1.080±0.378)h-1,(0.286± 0.129)mg·L-1and(6.93±2.15)pH,respectively.ConclusionThe PK of rabeprazole in healthy volunteers conforms to one compartment model,and the PD fits the indirect response inhibition model.The equation can effectively establish the relationship between the blood drug concentration and the effect.

Rabeprazole;Pharmacokinetics and pharmacodynamics combination;Inhibitionmodel/indirect

R975;R969.1

A

1004-0781(2014)06-0699-04

2013-07-20

2013-09-26

*江苏省卫生厅医学科技发展基金临床药学研究科技项目(P200808)

袁红宇(1973-),男,江苏南通人,副主任药师,硕士,从事医院药学研究。电话:0512-63097282,E-mail:hyyuan2002@sohu.com。