口服钩藤总碱对高血压大鼠的肝毒性

刘 卫，王中师，张 辉，张 许，姜晓玲，高允生

（1.解放军第88医院药剂科，山东 泰安 271000；2.威海市立医院药剂科，山东 威海 261000；3.泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 271000；4.解放军第88医院病理科，山东 泰安 271000；5.泰山医学院药理学教研室，山东 泰安 271000）

中药钩藤的主要有效部位是生物碱。研究表明［1］，钩藤总碱有抗高血压作用。考虑到抗高血压治疗需长期用药并且钩藤总碱主要经肝代谢，实验考察了钩藤总碱对肝脏和肝功能的影响。

1 材料

自发性高血压大鼠（SHR）40只，20周龄，♂，无创尾动脉测压收缩压不低于20.0 kPa。天麻钩藤饮颗粒（成都九芝堂金鼎药业有限公司，批号090418）。钩藤总碱（第88医院制剂室提取，总生物碱含量约95%，其中，钩藤碱含量11.9%，异钩藤碱含量6.9%）。

Tab 1 Antihypertensive effects of rhynchophylline total alkaloids on SHRs（SBP／DBP，kPa）

Tab 2 Effects of rhynchophylline total alkaloids on weights／g of SHRs

Tab 3 Effects of rhynchophylline total alkaloids on mortality and on hepatic function in SHRs（n＝10）

2 方法

2.1 实验分组 按需要制备含药饲料，实验动物随机分为4组：低剂量实验组（low dosage group）口服钩藤总碱2.5 mg·d-1，高剂量实验组（high dosage group）口服钩藤总碱15 mg·d-1，阳性对照组（positive control）口服天麻钩藤饮颗粒750 mg·d-1（含钩藤总碱7.5～15 mg·d-1）。空白对照组（negative control）大鼠用标准饲料。

2.2 测定指标 每4周称重，尾动脉测压。20周后（或20周内死亡）取全血测定谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）含量。取肝脏，固定、脱水、包埋、切片、HE染色、封片，镜下观察组织形态变化。

2.3 统计学方法 记录各组大鼠的死亡率，χ2检验比较各组大鼠死亡率差异的显著性。其他计量资料以¯x±s表示。单因素方差分析，比较各时间段各组大鼠体重（g）、AST（U·L-1）和ALT（U·L-1）含量差异的显著性。

3 结果

3.1 钩藤总碱的降压作用 钩藤总碱有钙拮抗作用［2］。用药4周后，空白对照组大鼠血压不低于20.7／12.4 kPa，各用药组大鼠血压都不高于18.0／11.5 kPa。16周后，各用药组与空白组比较，平均动脉压降低差异有显著性。

3.2 钩藤总碱对SHR体重的作用 16周后，高剂量实验组和阳性对照组大鼠体重小于空白对照组大鼠，其差异有显著性（Tab 2）

3.3 钩藤总碱的致死作用和对肝脏的作用 各用药组大鼠肝功能改变，并且有部分大鼠死亡（Tab 3）。死亡发生在第12～20周。

镜下观察SHR空白对照大鼠肝脏结构正常，各用药组大鼠肝脏有明显的炎细胞浸润，在中央静脉和汇管区更加明显。

4 讨论

有报道认为天麻钩藤饮有毒性［3］，但对天麻钩藤饮的有毒成分或毒性作用部位并不清楚。目前的结果表明，在降压有效剂量下，钩藤总碱有肝毒性，长期使用或可导致死亡。因为钩藤或钩藤总碱是抗高血压治疗常用中药，所以，应当重视钩藤总碱的肝毒性作用，以促进临床合理用药。

（致谢：感谢第二军医大学药理学教研室惠赠自发性高血压大鼠。）

参考文献：

［1］ 刘 卫，王中师，宋书伟，等.钩藤总碱与天麻素联用对自发性高血压大鼠血压和血压变异性的影响［J］.中华高血压杂志，2012，20（6）：570-4.

［1］ Liu W，Wang Z S，Song SW，et al.Effect of rhynchophylla total alkaloids and gastrodin on blood pressureand blood pressure variability in spontaneously hypertensive rats［J］.Chin J Hypertens，2012，20（6）：570-4.

［2］ 黄燮南，石京山，谢笑龙，等.钩藤碱和异钩藤碱对45Ca转运的影响［J］.中国药理学通报，1993，9（6）：428-30.

［2］ Huang X N，Shi JS，Xie X L，et al.Effects of rhynchophylline and isorhynchophylline on the45Ca-transportation in rabbit aorta［J］.Chin Pharmacol Bull，1993，9（6）：428-30.

［3］ 赵智强，陆跃鸣，俞晶华，等.药物累积法探讨天麻钩藤饮等3方的体内毒效动力学［J］.南京中医药大学学报（自然科学版），2000，16（5）：284-6.

［3］ Zhao Z Q，Lu Y M，Yu JH，et al.A study of in vivo toxic dynamics of Tianmagouteng Decoction etc.Three prescriptions with pharmaceutical cumulative method［J］.J Nanjing TCM Univ（Nat Sci），2000，16（5）：284-6.