妊娠期肝内胆汁淤积症治疗进展

徐玮玮杨璐

妊娠期肝内胆汁淤积症治疗进展

徐玮玮①杨璐②

妊娠期肝内胆汁淤积症是孕妇特有的一种疾病，目前病因不明。对孕妇一般无不良影响，对胎儿有一定的危害，可引起早产﹑胎儿窘迫﹑羊水胎粪污染﹑死胎等。尚无特效药治疗，主要是以减轻孕妇症状，改善新生儿预后为主。本文主要对药物的治疗做一下阐述。

妊娠期肝内胆汁淤积症； 危害； 药物治疗

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP）顾名思义是发生在妊娠期，是妊娠期妇女特有的疾病，也称为产科胆汁淤积症（Obstetric Cholestasis），一般发生于妊娠中晚期，多见于28周以后，极少数也可发生在妊娠早期。其主要特征是肝功能生化指标异常，伴或不伴皮肤瘙痒﹑黄疸。一般患者预后良好，但对围生儿有一定的危害，主要危害有导致早产﹑胎儿窘迫﹑羊水胎粪污染﹑死胎等[1-2]。致使围生期剖宫产率大大增高。目前该病的病因尚不明确，针对病因治疗较困难，主要是以减轻孕妇症状，改善新生儿预后为主，其有效药物及治疗手段正处在研究阶段。

1 病因

只有明确了病因才能针对病因进行有效治疗，但目前对病因的研究还在探索阶段，可能存在如下方面的因素：（1）激素：目前学者比较公认的是与性激素有关，临床上很多表现均提示雌激素过高可能是诱发ICP的病因。有研究发现孕激素和雌激素的部分代谢产物能够抑制胆盐输出泵的转运功能，从而导致胆汁酸蓄积并产生毒性[3]。口服避孕药史的孕妇再次妊娠时ICP复发率比一般孕妇高得多[4]。（2）遗传因素：ICP有复发性及家族倾向性，其妊娠时复发率高达50%～60%，家族中常在母女﹑姐妹间发病。有研究表明ICP与多个基因有关。Savander等[5]通过对69 例ICP患者进行家族分析，对比有家族史和无家族史患者的临床特征，发现16%的ICP 患者家族结构显示显性遗传特征。（3）种族及环境因素：在我国南方和北方发病率有明显不同，世界各国的ICP发生率也有很大差异。有报道显示，部分地区ICP发生率可高达13%[6]。还可能与微量元素，免疫因素，瘦素及甲状腺素等有关。另有报道，丙型肝炎也是ICP发病的高危因素[7]。

2 临床表现

瘙痒常是ICP患者的首发和主要症状，多在妊娠晚期28～32周出现，也有妊娠早期就出现瘙痒者，可早至12周左右。瘙痒程度不一，初起为手掌心﹑脚掌心，逐渐加剧而延及四肢﹑躯干，以夜间为重，同时伴有皮肤烧灼感，部分患者无法入睡而需终止妊娠，甚至会出现抑郁症而出现自杀。但瘙痒症状与病情不成正比，产后症状右迅速消失[8]，多在分娩后1～2 d消失，少数1周左右消失，再次妊娠可复发。瘙痒的原因可能是胆汁淤积，胆盐刺激感觉神经末梢所致。

黄疸多在瘙痒发生后的10 d左右出现，发生率15%～60%，一般程度较轻，有时仅表现为巩膜轻度黄染，极少数患者可以出现全身皮肤黄染，分娩后3～5 d内消失，极少数可持续至产后1个月。同样黄疸程度与病情不成正比。

极少数患者可发生食欲不振﹑恶心﹑乏力，脂肪泻，失眠等症状，可能是由于脂溶性物质吸收障碍引起，部分患者在出现巩膜黄染前可因高胆红素血症而出现尿色变深。少数患者可有尿道灼热感，还可能发生尿路感染。

3 ICP的治疗

3.1 一般治疗 （1）生活规律，注意休息。充足的睡眠是非常重要的。不要熬夜，每天定时休息，保持充足睡眠，不宜过于劳累，避免做剧烈运动，尽量减少做家务活。嘱患者左侧卧位休息，改善子宫胎盘血供。（2）适量运动，增强抵抗力。孕妇不可以长时间静坐或久站，要经常在户外散步，有计划安排好护理活动，多听听轻松的音乐。间歇小流量吸氧，1～2次/d，30 min/次，可增加胎盘血供。（3）提高孕期检查质量。定期做产前检查，每次检查，都为孕妇测血压，体重及尿常规﹑血常规，一旦孕妇出现皮肤瘙痒，立即测血中胆汁酸，转氨酶及胆红素水平。血清胆汁酸与病情程度密切相关[9-10]。并做好相关记录。（4）合理饮食，控制总能量，增加营养，给予低脂肪﹑充足蛋白质﹑孕妇多吃粗纤维食物，多吃新鲜蔬菜﹑水果，补充各种维生素及微量元素，禁食辛辣刺激性食物及蛋白含量高的食物，尽量只吃植物油。（5）避免搔抓加重皮肤损伤。床单﹑被褥要勤洗晒，指导孕妇选择宽松﹑舒适透气性及吸水性良好的纯棉内衣，保持皮肤清洁，养成良好的卫生习惯，禁用过热和过冷的水沐浴，也不可使用碱性肥皂擦洗。

3.2 心理治疗 医生，护士要经常与孕妇沟通交流，耐心听取患者的诉说，及时了解她们的心理状况，根据不同患者的心理特点进行相应的心理疏导。多鼓励患者，多给她们信心，用最亲近的人陪护，用亲情和耐心辅以药物治疗。ICP孕妇及家属常担心胎儿发育是否正常，以及瘙痒致睡眠质量差，会产生焦虑﹑恐惧﹑紧张，甚至自杀等心理问题。我们应做好孕妇及家属的健康宣教工作，耐心介绍病情及预后，既要引起患者对疾病的重视，又要注意缓解患者的焦虑。帮助其正确认识和对待ICP，减轻自责和自卑的心理，使其积极配合治疗，在健康愉悦的心情中度过孕期直至分娩。

3.3 药物治疗

3.3.1 熊去氧胆酸（UDCA） 是一种亲水﹑非细胞毒性二羟胆酸，于1992年由Palma等[11]首先报道用于治疗ICP，经过多年的临床验证为治疗ICP的一线推荐药物。但多数学者建议25周后使用安全性较好。UDCA的作用机制有：拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性作用，保护细胞和细胞膜；能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，促进肝内胆管的分泌作用，防止胆汁淤积，降低血清胆红素；减少因拮抗胆汁酸所诱发的肝细胞凋亡；抑制肝细胞线粒体膜的渗透通透性，增加其主动转运的能力[12]，纠正内源性胆盐的肠肝循环紊乱，可以抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收，大大降低血清胆汁酸。减轻胎盘绒毛胆汁淤积状态，有效改善胎儿环境从而延长胎龄[13]。目前尚未见公开发表的有关UDCA对胎儿不良反应的报道，UDCA的商品名为优思弗，常用治疗剂量是15 mg/（kg·d），分3次口服，重症者如果没有明显副作用可加大剂量至每天1.5～2.0 g[14]。

3.3.2 S-腺苷蛋氨酸（SAMe） 是一种天然分子，在人体所有组织和体液中都存在，参与了转甲基和转硫基的作用，参与了体内重要生化反应，主要在肝脏内通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，加速灭活雌激素的代谢产物，并且通过转硫基作用促进解毒过程中硫化产物的合成，有助于减轻肝内胆汁淤积状态并使受损肝细胞功能恢复[15]。Freeza等[16]首先用SAMe（商品名：思美泰）进行单盲安慰剂对照的临床试验治疗ICP，发现该药能显著减轻瘙痒，降低血清结合胆红素﹑胆酸和转氨酶水平。思美泰的主要成分为腺苷蛋氨酸，它是肝脏代谢过程中产生的一个重要的中间产物，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内重要的代谢反应，该药主要通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，克服转硫基反应障碍，刺激膜磷脂生存而恢复生物膜的流动性，使胆汁分泌和流动增强；通过调节Na+-K+-ATP酶的活性，增加膜的通透性，防止雌激素升高引起的胆汁淤积，保护雌激素敏感者的肝脏；促进了内源性解毒过程中硫基的合成。生成谷胱甘肽﹑胱氨酸等活性物质，增强肝脏的解毒能力，改善胆汁淤积所引起的肝损伤[17]。王涛等研究认为SAMe治疗ICP可降低剖宫产率﹑延长孕周﹑增加新生儿体重，但对改善胎儿宫内缺氧并无优势，已成为治疗ICP的首选药物。常规用法为静脉滴注每天1 g，疗程12～14 d，以后口服500 mg，每天2次，口服时建议在二餐之间吸收效果更佳，因其治疗效果不如UDCA显著，一般与UDCA联合用药。对重症患者，推荐使用静脉滴注每日2 g的治疗方案。

3.3.3 地塞米松 是糖皮质类激素，能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素水平，减轻胆汁淤积，最大作用是可以促进胎肺的成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合征，必要时可人为早产，还可以缓解及消除瘙痒症状；解除小血管痉挛，从而降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环，非特异性降低胆红素，因其副作用较多，可增加胎盘功能不全，可诱发感染或加重感染，可增加死胎的发生率。所以现主要应用在妊娠34周后，或在1周内可能出现早产的ICP患者。推荐用量为6 mg，肌内注射，每12小时1次，共4次，口服也极易自消化道吸收，口服1天0.75～6 mg，分2～4次服用。

3.3.4 考来烯胺 考来烯胺可阻断胆酸的肠肝循环，降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度，改善瘙痒症状，但影响脂溶性维生素A﹑D﹑K及脂肪的吸收，剂量过大时腹或胃部不适，时常会引起脂肪泻，使凝血酶原时间延长，易发生产后出血和新生儿颅内出血，目前已不推荐使用。还可产生一定程度的骨质疏松或骨软化。考来烯胺和熊去氧胆酸可以肠内结合，从而阻碍吸收，影响疗效，故不可与熊去氧胆酸联合用药。

3.3.5 肝素 是一种抗凝剂，是一种氨基葡聚糖的多聚体，带有强负电荷，能干扰凝血过程的许多环节，在体内外都有很强的抗凝血作用。可与体内细胞因子﹑激素等生物大分子可逆性结合，减弱这些生物大分子的生物活性，阻止其与肝细胞结合，加速代谢与排泄。同时肝素的抗凝作用可改善孕妇血液高凝状态，有效疏通胎盘绒毛微循环，改善胎盘血供[18-19]。因ICP可能是由胚胎细胞进入母体的慢性移植物抗宿主反应所造成的免疫性疾病，肝素可能对这种致病因素有封闭或阻断作用，其带有的负电荷极易吸附式地与免疫物质结合，从而阻断抗原抗体反应。肝素包含未分段肝素和低分子肝素两种，低分子肝素的特点与肝素一样，都是葡萄糖胺和糖醛酸双糖单位链组成的葡糖胺聚糖，是由不同相对分子质量硫酸糖胺聚糖组成的混合物，具有半衰期长，生物利用度高，有效性和安全性均优于普通肝素等优点而应用较多，但治疗ICP的研究还处于起步阶段，有待进一步明确治疗机制。

3.3.6 易善复 易善复可使受损的肝功能和酶活力恢复正常，其有效成分为多烯磷脂胆碱，以完整的分子与肝细胞膜及细胞器相结合，可分泌入胆汁，将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，促进胆汁分泌。调节肝脏的能量平衡，稳定胆汁。易善复和思美泰两者的作用机制不同，功能互补，联合应用可增强疗效，易善复口服给药极易在肠道内吸收，通过多种途径阻断胆汁淤积对肝脏的损伤，从而达到治疗ICP的目的。因本品含有苯甲醇，故不作为一线用药。

3.3.7 能量合剂 含辅酶A50 U﹑三磷酸腺苷（ATP）20 mg及胰岛素4 U。静脉滴注能量合剂和葡萄糖，维生素C可保护肝脏﹑改善肝功能﹑促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善，加速蛋白质合成﹑增加胆汁酸代谢过程中部分酶活性﹑活化丙酮酸氧化酶类，促使胆汁自毛细血管中排出及加快胆汁酸转化，从而缓解瘙痒症状，延长胎龄，降低胎儿宫内窘迫发生率，但不宜空腹使用。

3.3.8 中药治疗 中成药丹参注射液是中药丹参的制剂，活血通经﹑排脓生肌，近年来被广泛用于治疗冠心病等疾病，并取得较好的疗效。其具有扩张冠状动脉，解除小动脉痉挛，抑制血小板聚集，降低血浆黏度，加速红细胞流速的作用，对糖尿病也有一定的治疗效果。从而有利于改善微循环和预防血栓的形成。治疗慢性肝脏疾病方面具有良好的降低转氨酶﹑胆红素及迅速促进肝细胞再生﹑炎症消退﹑坏死组织吸收等作用。国内外现已有丹参运用于ICP治疗的报道，其可增加胎盘血流量，改善因胎盘缺血而引起的胎儿缺氧，改善胎儿宫内窒息。刘小莉等采用中药颗粒剂（主要成分：生川断﹑炒黄芩﹑炒白术﹑徐长卿﹑生地黄﹑金钱草﹑垂盆草﹑白藓皮﹑茵陈）治疗ICP，在改善症状临床症状及肝功能上收到较好的效果。另外还有一些中药合剂如凉肝解毒汤，清肝健脾ICP方，清肝退黄饮等对治疗ICP也有效果。

目前对ICP的治疗仍无特效药，对ICP多采取联合治疗。临床治疗以缓解患者瘙痒症状，改善肝功能，降低由于高胆酸血症所引起的胎儿窘迫﹑死胎及预防产后出血为主要原则[20]。因此ICP早发现﹑早诊断﹑早治疗，密切监护并适时终止妊娠尤为重要[21-22]。临床上经常会出现过度治疗，而轻度ICP是可观察至妊娠足月，在密切监护下行阴道试产的[23]。随着医学的发展ICP的治疗将会不断完善。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.045

2014-02-20） （本文编辑：王宇）

①湖北省黄冈市第二人民医院 湖北 黄冈 435300

②湖北省咸宁市中心医院

徐玮玮