膀胱癌术后灌注药物研究综述*

董超张国英海宇修

膀胱癌术后灌注药物研究综述*

董超①张国英①海宇修①

膀胱癌是仅次于前列腺癌的男性泌尿生殖系统肿瘤，具有很高的发病率，是我国男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，多数膀胱癌为浅表性膀胱癌，临床上诊断相对比较容易。本文归纳和总结了1990年以来对浅表性膀胱癌的治疗方法，并对未来该疾病更可靠的治疗药物提出展望。

膀胱癌； 灌注药物； 研究展望

膀胱癌是仅次于前列腺癌的男性泌尿生殖系统肿瘤，具有很高的发病率，是我国男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，排第8位。膀胱癌分为尿路上皮癌（90%）﹑鳞癌和腺癌（10%），比例最高的尿路上皮癌按照癌细胞的浸润程度分为浅表性膀胱癌（70%～80%）和浸润性膀胱癌（20%～30%）。浅表性膀胱癌临床表现为肉眼血尿﹑膀胱刺激征，临床上诊断相对比较容易，可应用超声﹑多层螺旋CT﹑核磁共振等，还有研究应用尿膀胱癌抗原﹑透明质酸和存活素等诊断方式，敏感性和准确性也很高[1]。治疗浅表性膀胱癌，临床上多数选择经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT），由于其术后复发率高达50%～70%，因此，为预防或降低膀胱癌术后复发率，都会再进行术后灌注化疗。

1 膀胱癌的西药灌注疗法

西药灌注采用的治疗药物主要有两类，第一类为抗癌化疗药物，如丝裂霉素C（MMC）﹑吡柔比星（THP）和干扰素（IFN），第二类为免疫制剂如卡介苗（BCG）等。THP﹑MMC和IFN单独应用灌注治疗皆有广泛的研究和报道[2-3]，且普遍认为术后24 h内即行灌注化疗，效果要优于术后数天后开始灌注治疗[4]。联合用药亦有报道。张哲伟等[5]将MMC和IFN联合应用，也取得了78.8%的无复发率结果。自1976 年Morales报道应用BCG能有效降低浅表性膀胱癌复发率以来，后期BCG已在临床广泛应用，目前仍有许多专家学者研究使用BCG作为膀胱癌术后灌注化疗药物的报道[6-7]。Nilay[8]总结了BCG的发展历史，认为BCG仍是当前治疗膀胱癌的最佳免疫治疗药物，并讨论了将BCG应用于其他泌尿系统恶性肿瘤方面的可能性。Koji Kawai[9]等研究使用新型分枝杆菌疫苗克服BCG治疗的局限性，为防止活卡介苗造成的附加感染，应用octaarginine改性脂质体装载BCG以便未来替代活卡介苗。

2 膀胱癌的中西医结合疗法

由于任何膀胱灌注的免疫制剂或化学药物都不可避免地会引发尿频﹑尿急﹑肉眼血尿﹑低热及食欲不振等不良反应，长期灌注化疗药物常会引起化学性膀胱炎﹑骨髓抑制﹑膀胱挛缩等并发症[10]。而中西医结合疗法治疗肿瘤的概念在本世纪60年代起就已经被专家学者们所关注，近年来对此方面的研究也一直持续。董超[11]认为肿瘤细胞产生耐药的原因极其复杂，中医药具有明显的增效减毒优势，因此从中药中寻找新型逆转剂，如银杏叶提取物的复方制剂杏丁，并研究了杏丁联合THP对膀胱癌细胞株T24的增殖抑制作用，研究结果认为，二者联合可以提高膀胱癌患者术后化疗效果﹑降低化疗药物毒性，改善了化疗预后﹑提高了患者的生存率。另有采用灌注BCG或MMC并联合口服十全大补丸的方法预防膀胱癌术后复发，结果提示中西医结合治疗预防膀胱癌术后复发的疗效显著，值得临床推广应用[12-13]。胡林义[14]认为磷酸化Akt水平高低是影响膀胱肿瘤细胞对羟基喜树碱（CPT）的敏感性的一个重要因素，其研究结果表明P13K抑制剂与CPT联用在浅表性膀胱癌细胞中有明显的协同效应，并且在正常的移行上皮细胞中也有一定的安全性。这些研究为中西医结合治疗膀胱癌，并防止术后复发提供了很多理论依据。

3 膀胱癌的中药疗法

尽管THP﹑MMC﹑IFN或BCG在治疗和降低膀胱癌复发率上有较好的效果，然而应用后患者不良反应的发生率却使其应用受限[15]。个别患者出现较严重的化疗反应，使患者用药的顺应性下降，许多患者被迫中断治疗。当人们逐渐注意到中医药的抗癌防癌作用后，开始不断研究单独采用中药替代传统药物进行化疗。

在众多中药当中，CPT是最早发现应用于膀胱癌术后灌注疗法的中药，李新德等[16]以22例平均年龄62.2岁的患者为样本进行研究后认为，采用CPT进行膀胱癌术后灌注化疗，局部副作用轻，恢复时间快，是一种安全有效的局部化疗药物。李扬[17]应用表没食子儿茶素联合没食子酸酯对膀胱癌5637细胞株生长抑制进行研究，结果显示EPB﹑EGCG随药物浓度的增高，对膀胱癌5637细胞株生长抑制率逐渐增高。两药联合应用对膀胱癌5637细胞生长抑制率较相同浓度单用药物组有明显增高（P＜0.05）。还有应用一种以五倍子和明矾为主要成分的纯中药复合制剂消痔灵联合CPT进行膀胱灌注化疗的报道，研究称此法能降低术后肿瘤复发﹑改善患者生活质量，并且不增加不良反应的发生[18]。另外对树胶脂毒素（RTX）的研究亦见报道。王珂楠[19]从分子机制研究应用RTX对人膀胱癌RT4细胞的增殖的抑制作用﹑对细胞周期的阻滞作用﹑对细胞凋亡的诱导作用以及对RT4细胞形态学的影响，结果显示不同浓度RTX作用人膀胱癌RT4细胞不同时间后，抑制率呈剂量及时间依赖性。RTX干预后RT4细胞数量逐渐减少，并出现典型凋亡细胞特征，效应呈时间及剂量依赖性。不同浓度RTX干预可诱导人膀胱癌RT4细胞G0/G1期细胞周期阻滞，提示RTX干预诱导RT4细胞凋亡，并呈剂量依赖性。此外对单用冬凌草的研究亦有报道，多数学者认为冬凌草全身用药一般无明显的不良反应，对骨髓﹑肝肾功能均无明显影响。赵冬[20]的研究结果显示冬凌草甲素可诱导膀胱癌T24细胞凋亡，有明显的抗肿瘤作用。广安门医院泌尿科采用消癥汤治疗膀胱癌[10]。通过60例临床观察发现，在常规膀胱灌注CPT的基础上联合应用消癥汤可降低TCR-BT术后的复发率并能明显减少膀胱灌注后尿频﹑尿急﹑肉眼血尿﹑发热﹑恶心等副反应的发生率，提高患者生活质量。此研究为单纯中医药治疗膀胱癌提供了客观依据，具有重要的理论和现实意义。

4 膀胱癌的新疗法

那彦群[21]教授早在1997年就研究24例膀胱癌病例进行其组织对灌注化疗药物的敏感性，提示浅表性膀胱癌对灌注化疗药物的敏感性有明显的个体差异，建议应对不同个体选择最敏感的化疗药物进行治疗，以实现治疗的个体化。现在Jong-Wei等[22]对应用纳米药物进行口服疗法做深入探索，发现纳米颗粒药物可以大大改善膀胱上皮和药物之间的相互作用，增强了药物渗透到损伤膀胱上皮细胞的能力，可极大提高治疗效果。曹广辉[23]发现甘露聚糖肽（力凡尔）可通过免疫增强发挥其治疗作用，在预防浅表性膀胱癌术后复发上疗效确切，安全性高，是较为理想的膀胱灌注药物。

综上所述，为了提高膀胱癌术后患者生存率﹑降低复发率，寻找优良的灌注化疗药物成为国内外学者努力研究的方向，随着对中药作用机理研究的深入，人们更加关注祖国医药结合现代新技术的创新药物疗法，相信未来会有更多疗效更好﹑副作用更小的膀胱癌灌注药物走入人们的视野，成为临床上的主力军，为广大膀胱癌患者带来福音。

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Review on the Irrigation Drugs for Postoperative of Bladder Cancer

/DONG Chao， ZHANG Guo-ying， HAI Yu-xiu.//Medical Innovation of China，2014，11（16）：140-142

The bladder cancer is the second tumors in male urogenital system after prostate cancer， which has a high incidence. It is the most common malignant tumor in the male reproductive system， most of bladder cancer is superficial， clinical diagnosis is relatively easy. This paper summarizes the treatments for superficial bladder cancer since 1990. And more reliable treatment drug for the disease future outlook is put forward.

Bladder cancer； Drug perfusion； Prospect

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.046

2014-04-28） （本文编辑：王宇）

曲靖医学高等专科学校科学研究基金项目（20140001）

①曲靖医学高等专科学校 云南 曲靖 655000

董超

First-author’s address： Qujing Medical College， Qujing 655000， China