过敏性输血反应发生机理的研究进展

张鲁平，王同显

(1.青岛市海慈医疗集团，山东 青岛266033；2.青岛市中心血站)

过敏性输血反应(allergic transfusion reaction，ATR)是输血反应最常见类型，多发生在血小板和血浆输注，发生率因其定义、诊断标准、血制品储存时间及预防性用药等不同而差别很大。ATR临床表现一般较轻，以皮肤瘙痒、荨麻疹等皮肤症状最为常见，严重表现为血管性水肿、支气管痉挛或低血压。虽然严重致命性ATR少见，但轻型ATR发生率相对较高，不仅增加患者痛苦、延误正常治疗，也可能因此造成血液浪费。近10余年来，过敏反应和ATR的发生机制、预防措施等方面有很多新发现，本文将在简要复习经典理论基础上重点对此做一综述。

1 ATR的历史

过敏反应或称变态反应于1903年首次出现，指人和动物免疫接种后出现皮肤潮红、水肿和荨麻疹等，即后来所谓的超敏反应和血清病。1963年Coombs等在总结60年研究基础上提出了具有划时代意义的变态反应分类，一直沿用至今。ATR的研究报道始见于1920年代，1960年代Vyas和Schmidt对IgA缺乏患者ATR发生机制做了详尽分析，开启了血浆蛋白和特异性IgE相关ATR发生机理的研究。迄今为止，经典I型变态反应仍是解释多数ATR的主要机制。

变态反应学和免疫学术语allergic reaction/allergy、anaphylactic reaction/anaphylaxis、anaphylactoid reaction (变态反应、过敏、过敏反应、过敏样反应)都曾用于ATR的描述，容易造成混淆，2008年世界变态反应组织(WAO)建议使用免疫性和非免疫性超敏反应，前者指抗体或T细胞对特异性抗原的识别和反应，后者指肥大细胞释放组织胺或其他介质的易感性持续增高。

2 ATR的过敏原

2.1血浆/血浆蛋白几乎所有报道都认为，PLT制品和血浆输注的ATR发生率明显高于红细胞制品，去除血浆能够降低ATR发生率，血浆蛋白自然就成了最主要的怀疑对象，但哪些血浆蛋白作为过敏原导致ATR尚不完全清楚。目前可以确定的是IgA和Hp，IgA缺乏的ATR患者均能检出IgA特异性抗体，因Hp缺乏和多态性引发的ATR也很早就已确定。除IgA和Hp外，补体C4、血管性血友病因子和FIX引致过敏性休克也有报道。

2.2白细胞和PLT血液制品中的白细胞可能不是ATR的过敏原，因为易发ATR的血液制品多是无(少)WBC的血浆和PLT，并且广泛开展去WBC技术后发热反应明显减少，而ATR减少不明显。虽然PLT制品与ATR的发生率关系密切，但现有证据表明是PLT制品保存期间释放的某些生物活性因子而不是PLT本身作为过敏原参与ATR，有关这方面的问题后面详细讨论。

2.3化学物质近年有报道用于血浆病毒灭活的亚甲蓝引起过敏性休克的报道[1]，因这种制品普及率较高，应引起重视。有人曾在受血者体内检测到抗塑化剂的IgE抗体[2]，但其与ATR的关系尚不清楚。采血袋常用环氧乙烷消毒，有报道反复单采PLT献血者对环氧乙烷发生过敏反应，但尚未见到受血者因环氧乙烷发生ATR的报道。

2.4食物蛋白Jacobs等[3]报道了1例对花生过敏的病例输注混合PLT时发生ATR，经实验室检查排除了IgA和Hp缺乏、药物和奶制品过敏。该患儿从1岁开始就有严重花生过敏史，血清中检出针对花生过敏原Ara h2的特异性IgE抗体。据5名献血者回忆，其中3名在献血前晚上进食过花生，而Ara h2抗原不能被胃蛋白酶消化，摄入后直接吸收入血，24h仍可在血清中检出[4]，虽然未对3名献血者进行Ara h2抗原检测，但间接证据似乎表明是花生蛋白Ara h2被献血者吸收经PLT制品输给已致敏的患儿引起了ATR。

3 ATR的发生机理

3.1过敏原依赖性途径

3.1.1 经典Ⅰ型超敏反应 即IgE、FcεR、肥大细胞、组织胺途径。由于ATR的临床表现与过敏相似，所以一直用Ⅰ型超敏反应解释ATR。Ⅰ型超敏反应的效应细胞为肥大细胞和嗜碱细胞，2种细胞表面携有IgE高亲和力受体FcεR，当特异性抗原与IgE结合后FcεR聚集引起细胞活化，在细胞内经过一系列级联信号传递最终导致组织胺等介质释放[5]。

3.1.2 在小鼠模型研究中发现了IgG介导的非IgE依赖性途径，如果确定这一途径存在于人类将有重要意义，因为许多ATR患者检出过敏原特异性IgG。该途径中，IgG与特异性抗原结合后与嗜碱细胞表面的IgG低亲和力受体FcγR结合，激活细胞释放血小板活化因子(PAF)诱导过敏反应[6]。该途径与经典I型超敏反应不同的是：1)启动过敏反应的抗体是IgG；2)效应细胞是嗜碱细胞，可能还有中性粒细胞和单核细胞[7]；3)诱导过敏反应的介质是PAF。有证据支持人类可能存在这种途径：1)研究发现右旋糖酐、鱼精蛋白等引起的过敏患者检出的特异性抗体是IgG；2)对花生严重过敏的患者血清PAF乙酰水解酶活性明显低于对照组，且PAF水平与过敏严重程度呈正相关，而PAF乙酰水解酶活性与过敏严重程度呈负相关。

3.2非过敏原依赖性途径ATR的另一种机制是血液制品保生物反应调节因子(BRMs)聚集，随血液制品输入体内引起过敏反应，即血液制品因素。PLT制品保存期间可产生大量BRMs，包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)-β1、可溶性CD40配体(sCD40L)、CCL5(RANTES)等[8]，达到一定剂量时能有效激活效应细胞，自身输血发生ATR也支持这种机制。过敏毒素如C3a、C4a、C5a可直接结合于肥大细胞和嗜碱细胞的相应受体引起细胞活化释放组织胺。

3.3过敏体质Savage[9]对输注单采PLT发生ATR的患者进行了研究，对照组为输注单采PLT而未发生ATR的患者，结果实验组总IgE水平为对照组的6.7倍(P=0.002)，空气变应原特异性IgE较对照组高58%(P=0.046)，而两组单采PLT制品IgE水平相似(P>0.1)，提示受血者过敏体质是ATR的危险因素。Morishita等[10]报道1例患者输注含有抗-CD36的新鲜冰冻血浆(FFP)后发生ATR，这种同种抗体能够通过FcγRIIa激活PLT，而PLT表面CD36和FcγRIIa表达水平及其与抗-CD36结合能力具有高度异质性。还有研究发现ATR患者在输血前血清具有组织胺释放活性和Ca2+通道诱导活性，患者血清能够诱导Ca2+进入肥大细胞，肥大细胞脱颗粒释放组织胺的易感性增高，推测患者肥大细胞被预激活到一定程度，一旦遇有相应刺激立即释放组织胺[11]。

3.4被动致敏即献血者因素。有人[12]检测了1502名献血者14种过敏原的IgE抗体，结果约1/4检出至少1种，由此可见输血被动致敏的风险不会太低。他们还进行了实验性体内致敏研究，将含有猫尾草花粉特异性IgE的FFP输给患者，3 h后患者血清中检出这种IgE和致敏嗜碱细胞，并保持数周[13]，表明特定过敏原特异性IgE的确能够致敏嗜碱细胞。Branch等报道1例患者输注全血后服用先锋霉素发生全身性荨麻疹，经查4名献血者中1名对先锋霉素过敏并产生了相应抗体，而该例患者输血前血清标本未检出这种抗体。Arnold等[14]报道了1例输注FFP后食用花生酱的患者很快发生过敏反应，1周后花生蛋白皮肤点刺试验(+)，花生特异性IgE2.7 kU/L(正常<0.35 kU/L)，2w后皮肤点刺试验转阴，花生特异性IgE也测不出，3 m后口服花生激发试验(-)。追溯FFP献血者有花生过敏史，花生蛋白皮肤点刺试验(+)，花生特异性IgE>100 kU/L。以上病例虽然是输血致敏后暴露于相应过敏原发生ATR，可以推测如果患者体内本来存在某种过敏原，输入的血液制品中恰含相应特异性IgE，被动致敏后可能很快发生ATR。

3.5双因素模型综上所述，ATR的发生与受血者易感性及供血者、血液制品的特质有关，或者说两方面因素缺一不可，因此提出一个双因素模型[15]，见图1。

4 结语

虽然ATR是输血相关不良反应的常见类型，但其发生机制尚未完全明了，除了IgE介导的I型超敏反应，在小鼠发现的IgG介导途径是否存在于人类，以皮肤表现为主的“轻型”反应和以呼吸系统或低血压为主要表现的“重型”反应只是反应程度的差异还是具有不同的发生机制，过敏原和过敏原特异性抗体被动转移及受血者特异性体质的确切作用，PLT制品保存期间聚集的BRM是怎样诱导ATR的等都有待于进一步研究，相信随着研究的深入必将为ATR的预防策略提供新的思路。

图1 ATR的双因素模型

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