周剂量紫杉醇同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床效果

薛英波, 邱 冬, 冯志宇, 李 杭

(贵州省人民医院 肿瘤科, 贵州 贵阳, 550002)

美国国立综合癌症网络推荐同步放化疗为不可手术局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗手段,然而同步治疗中的化疗方案存在争议。因紫杉醇既具有显著的抗癌活性，又具有放射增敏作用，紫杉醇联合顺铂(TP)方案成为同步治疗较常用的方案，但存在毒性叠加，部分患者因不能耐受而中断治疗。目前有很多研究[1-3]表明，小剂量化疗合并放疗可能是一种高效、低毒的治疗方法。作者采用紫杉醇每周小剂量同步放化疗治疗非小细胞肺癌，与常用的TP方案进行对比，评价其疗效、毒副作用及耐受性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年12月—2011年12月符合纳入条件的患者60例，其中男50例，女10例，中位年龄59岁(38～75岁)，其中肺鳞癌32例，腺癌26例，大细胞癌2例。ⅢA期27例、ⅢB期33例。纳入标准：经病理组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌，均经CT、彩超等检查有明确病灶的、根据美国癌症协会(AJCC)2005年肺癌TNM分期标准[4]诊断为ⅢA、ⅢB期初治患者，卡氏评分≥70分，年龄≤75岁。白细胞≥4.0×109/L, 血小板≥80×109/L, 肝肾功能正常。脑CT或MRI、腹部彩超、骨扫描排除远处转移。既往未接受过任何抗肿瘤治疗。随机分为每周小剂量紫杉醇的单药组和紫杉醇联合顺铂的联合组，每组30例。治疗前后记录食管、肺、胃肠道、血液系统的反应。记录治疗前后患者生存质量。2组中位照射面积差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者的临床特征比较±s)

1.2 治疗方法

放疗技术: ① 体位固定:所有患者取仰卧位，热塑膜配合全碳纤维体位固定器进行固定，以大致肿瘤体表中心配合三维激光定位系统指示，画出定位标志线，并在激光十字中心放置金属标志点; ② CT模拟定位：采用德国西门子公司高精度64排螺旋CT机行薄层CT扫描，层厚3 mm, 上至环甲膜，下至肋膈角水平; ③ 图像传输：通过医院放射治疗局域网络传输定位CT图像信息; ④ 靶区勾画：利用Pinacle 8.0 h三维治疗计划系统软件接收图像后按照国际辐射单位和测量委员会(ICRU)50号报告勾画靶区及周围重要组织。勾画肺内病变为肺窗所见肿瘤体积，其临床靶区(CTV)为腺癌GTV在各个方向上外放8 mm形成CTV, 鳞癌GTV在各个方向上外放6 mm。勾画纵膈靶区时采用纵膈窗，当临床诊断纵膈淋巴结受侵时，肺上、中叶病变的CTV应包括胸廓入口至隆突下2～3 cm的同侧中上纵隔淋巴结区，并在纵膈临床阳性淋巴结外放3～5 mm，肺下叶病变的CTV包括同侧中下纵隔，主动脉弓至隆突下5 cm的区域，并在纵膈临床阳性淋巴结外放3～5 mm。CTV在各个方向上外放5～10 mm成PTV; ⑤ 采用固定野静态调强技术实施放疗，由Pinnacle逆向计划系统进行计划设计，射野为5野，方向由物理师根据实际情况予以设定，采用ELEKTA高能直线加速器8MVX线实施放疗。95%PTV=60 Gy/2 Gy/30 f-64 Gy/2 Gy/32 f。TPS计划完成后经剂量体积直方图评价并实施放疗。要求双肺V20≤30%, 心脏V40≤30%、V30≤40%, 脊髓最大放射剂量≤45 Gy。同步治疗期间在化疗后3 h接受放疗。化疗方法：单药组采用紫杉醇(生产厂家为海南海药股份有限公司生产，商品名特素)45 mg/m2加入生理盐水250 mL, 静脉滴注1 h，第1、8、15、22、29、36天，共6次。放疗结束后加TP方案(剂量及用法同联合组)巩固化疗2周期。联合组使用TP方案：紫杉醇150～175 mg/m2加入生理盐水500 mL, 静脉滴注中3 h, d 1; 顺铂75 mg/m2加入生理盐水500 mL, 分3 d静脉滴注, d 1～3。放疗第1、5周各1次。放疗结束后加TP方案巩固化疗2周期。预防性用药：在紫杉醇滴注前12、6 h分别口服地塞米松10 mg，滴注前30 min给予西咪替丁0.3 g静脉注射、异丙嗪25 mg肌肉注射。每天用药前30 min常规给予5羟色胺受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉可琼等止吐处理。治疗期间每周复查血象，情况异常者随时复查。每周期前进行血生化(包括肝肾功能、电解质、血糖)及心电图、尿常规检查。

1.3 疗效和毒性评价

① 近期疗效：在放射治疗结束2月后，根据治疗前后胸部增强CT评价。疗效评价标准按RECIST实体瘤近期疗效标准客观评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR计算有效率(RR); ② 远期疗效评价指标为总生存率和中位生存时间; ③ 毒性评价：每周期化疗前后检查血、尿常规，肝肾功能及心电图。详细记录KPS评分、体质量、肺及食管等早期反应，每周复查血常规，每2周(20 Gy)复查胸部CT。化疗副反应按WHO抗癌药急性与亚急性毒性反应的标准评定。放射治疗毒副反应按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)标准评价; ④ 随访：治疗后1年内每3月随访1次，满1年后每半年随访1次，每次常规体检并复查肺部CT扫描、腹部彩超。部分患者行脑MRI及骨ECT检查。

2 结 果

2.1 随访情况

随访截止到2012年12月31日，全组失访2例(均为联合组)，随访率95%。60例患者全部完成治疗，其中有5例(单药组1例，联合组4例)因白细胞减少而使治疗时间延长1周。到末次随访有32例患者生存。32例生存患者的随访时间为10～39月，中位随访时间为25月。

2.2 近期疗效

单药组及联合组的CR、PR、RR(CR+PR)在各组所占的比率分别为6.7%、53.3%、60%和7.1%、60.7%、67.9%。2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较[n(%)]

2.3 远期疗效

单药组、联合组的中位生存期(MST)及1、2年总生存率均无显著差异(P=0.801)。见表3。

表3 2组患者远期疗效比较

2.4 毒副作用比较

2组主要毒副反应主要表现为放射性肺炎、放射性食管炎、血液学毒性、消化道反应等。单药组和联合组血液学毒性中白细胞减少及血小板减少(Ⅲ～Ⅳ级)的发生率分别为10%、6.7%和57.1%、21.4%, 差异有统计学意义(P<0.01)。消化道反应方面，联合组比单药组增加，差异有统计学意义(P<0.05)。2组放射性肺炎、放射性食管炎、肝肾功能损害的发生率差异无统计学意义。见表4。

表4 2组患者的治疗相关毒副反应比较

2.5 生活质量比较

症状改善:单药组30例中治疗后获得改善73.3%(22/30), 稳定26.7%(8/30)。联合组28例中治疗后获得改善82.1%(23/28)，稳定17.9%(5/28)。2组患者治疗前后症状改善率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

KPS评分变化:单药组30例中治疗后获得改善66.7%(20/30), 稳定30%(9/30), 恶化3.3%(1/30)。联合组28例中治疗后获得改善39.3%(11/28), 稳定17.9%(5/28), 恶化42.9%(12/28)。2组患者治疗前后KPS评分改善率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

体质量变化:单药组30例中治疗后上升40%(12/30), 稳定46.67%(14/30), 下降13.3%(4/30)。联合组28例中治疗后上升7.1%(2/28), 稳定17.9%(5/28), 下降42.86%(12/28)。2组患者治疗前后KPS评分改善率比较有统计学差异(P<0.05)。

3 讨 论

非小细胞肺癌占全部肺癌病例的80%, 30%～40%的患者在确诊时为局部晚期。近20年来，多项随机临床研究和荟萃分析均证明对于同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效优于序贯治疗，5年生存率由单纯放疗的5%提高到20%以上[5-7]。国际上一系列Ⅱ～Ⅲ期临床研究均证实同期放化疗对局部晚期不可切除的非小细胞肺癌可获得约60%的有效率，1年生存率达60%左右，中位生存期13～16月[8-9]。本研究中，单药组和联合组的有效率分别为60%和67.9%, 1年生存率为63.3%、64.5%, 中位生存期为14～15.8月，与同类研究相似。

放疗同时给予化疗的剂量应当是小剂量还是标准剂量还存在争论。在局部晚期非小细胞肺癌患者同期化疗方案中，目前以顺铂为主的方案应用最多。2007年，美国国家癌症综合网络(NCCN)指南中推荐紫杉醇+卡铂方案和PE方案作为局部晚期NSCLC的同步治疗方案。紫杉醇通过抗微管作用，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期同步化，停留在对射线最敏感的G2+M期，从而加强了放射线的杀灭作用，被认为是细胞周期特异性放射增敏剂同时它还能增加肿瘤细胞的凋亡。为此，作者设计了每周紫杉醇单药组与每3周紫杉醇加顺铂的联合组随机对照研究，采用每周小剂量的同步化疗，以利用紫杉醇的放疗增敏作用，期望其提高局部肿瘤退缩率和远期生存时间的同时，具有毒副反应低的优点。本研究结果显示，2组近期有效率、中位生存期及1、2年的局部控制率、总生存率，均无显著性差异。其原因可能与样本量不足有关，有待于进一步积累更多的病例以得出更为准确的结论。

在不良反应方面，相关研究[10-12]结果显示，同步放化疗造成3～4级放射性食管炎的发生率为14%～37%。本研究中，全组58例患者放射性食管炎3～4级放射食管炎的发生率13.79%(8/58); 单药组和联合组放射性食管炎的发生率差异无统计学意义。本组患者放射食管炎的发生率低于欧美国家，提示亚洲患者的食管对放射治疗的耐受性较好。本研究结果还显示，2组血液学毒性的发生率及消化道反应的发生率有显著性差异(P<0.05)。考虑主要与两药联合血液毒性及消化道毒性叠加有关。

随着生物-心理-社会医学模式的建立，改善、提高患者生存质量已成为肺癌治疗方案设计中日益受到重视的问题。从已有的文献资料[13-15]可看出，体质量下降、KPS评分、化疗药物、临床分期及与肺癌相关症状出现可作为肺癌独立的预后因素，对生存质量评价的影响较大。本研究结果表明，单药组与联合组均可以明显减轻症状，治疗后咳嗽、咳痰及咯血症状减轻或消失，疼痛减轻，从而促进精神、食欲、睡眠的恢复等。联合组患者的KPS评分减低及体质量下降明显高于单药组，分析原因主要有：首先顺铂的主要毒副作用为恶心、呕吐等消化道反应，尤其是女性患者，化疗后长时间厌食导致体重下降，减少日常活动量。其次联合组化疗后骨髓抑制发生率明显高于单药组，注射粒细胞刺激因子及白介素-11的比例较高，此类药物导致患者全身肌肉关节疼痛等毒副作用影响患者食欲。

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