替吉奥联合奥沙利铂或多西他赛治疗晚期胃癌疗效观察

黄 梅, 卞 杰

(江苏省盐城市第三人民医院南院 肿瘤内科, 江苏 盐城, 224001)

胃癌是世界高发的消化道肿瘤，患病率仅次于肺癌[1]，在肿瘤相关性死亡中排第2位(男性第3位，女性第5位)[2-3], 首选的治疗手段为手术切除病灶。但由于其临床症状不典型，早期胃癌诊断率只有约10%[4-5]。化疗是中晚期胃癌的主要治疗手段[6]。近年来，各种新药如卡培他滨、替吉奥、奥沙利铂、紫杉类的紫杉醇、多西他赛、伊立替康等的出现，给晚期胃癌患者带来了希望。本研究对比观察替吉奥联合奥沙利铂、多西他赛治疗晚期胃癌的疗效与毒副作用，旨在为胃癌临床治疗提供有利参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

66例均为2010年6月—2014年1月本院收治的经病理组织学检查确诊的晚期胃癌患者，男42例，女24例，年龄50～83岁，平均62.5岁。病理 类型: 未分化癌6例，低分化腺癌10例，中分化腺癌31例，管状腺癌7例，印戒细胞癌7例，黏液腺癌5例。所有患者均有可测量病灶, KPS评分>60分，预计生存期>3个月。化疗前血常规、肝肾功能及心电图检查均基本正常，无明显化疗禁忌证。所有患者取得知情同意后，根据自愿原则将其随机分为对照组(A组)和治疗组(B组)，分别采用替吉奥联合奥沙利铂和替吉奥联合多西他赛进行治疗。2组病情、性别、年龄比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法

A组(34例)：给予替吉奥胶囊80 mg/(m2·d), 早、晚餐后分2 次口服第1～14天，奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注第1天, 21 d/周期; B组(32例)：给予替吉奥胶囊80 mg/(m2·d) 早晚餐后分2次口服第1～14天，多西他赛75 mg/m2静脉滴注第1 天。2组治疗方案均每3周重复1次，持续2个周期。2个周期后评价疗效。

1.3 疗效及毒性评价

治疗过程中，每组每周复查血常规2次，每周复查肝肾功能1次，化疗2周期后复查胸腹部CT，对病灶大小进行测量，评价疗效。化疗效果按RECIST标准评价疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD), 有效率(RR)为CR+PR，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。毒性反应按照WHO抗癌药物急性、亚急性分度标准进行观察和判断，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者疗效比较

66例患者均完成2个周期化疗，均可进行疗效评价。A组和B组有效率分别为47.1%、46.9%; 疾病控制率分别为82.4%、78.1%, 差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较[n(%)]

2.2 2组毒副作用比较

2组血液学毒性，均有白细胞减少，但差异无统计学意义(P>0.05); A组同时合并血小板减少，B组少见血小板减少，差异有统计学意义(P均<0.05)。非血液学毒性以恶心呕吐、口腔黏膜炎、手足综合征、脱发、神经毒性等为主，其中2组恶心呕吐、口腔黏膜炎、手足综合征差异无统计学意义(P>0.05); A组神经毒性发生率明显高于B组，B组脱发发生率明显高于A组，二者比较差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者大多为Ⅰ～Ⅱ度反应，患者多可耐受; Ⅲ～Ⅳ度毒副作用经对症治疗后均可缓解，无相关性死亡病例。见表2。

表2 2组毒副作用比较(例)

3 讨 论

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，治疗手段主要有手术治疗、放射治疗和化疗。由于胃癌多发于中老年，早期常无明显症状，确诊时大多属晚期，失去了手术时机，化疗成为主要手段。目前普遍认为：联合化疗可明显延长生存期，改善生活质量。以紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康或卡培他滨为主的新一代联合化疗，可以提高晚期胃癌的客观缓解率，减轻临床症状，改善生活质量，生存期也有所延长，已成为主流方案[7]。替吉奥胶囊(S-1)是一种新型的口服氟尿嘧啶衍生物类药物，口服给药后经门静脉吸收人肝，继而到达全身血液循环。主要适应证为：晚期胃癌、晚期头颈部癌。S-1是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(Oxo)组成的一种改进型复方制剂，后2种是调节剂，三者的摩尔比为1∶0.4∶1。FT为5-Fu的前药，半衰期可达12 h，生物利用度较好，在肝脏微粒体P-450代谢酶系作用下转化为5-Fu，可干扰DNA及RNA的合成，也克服了5-Fu不能口服给药的难题。CDHP通过特异性抑制5-Fu的代谢酶(肝二氢嘧啶脱氢酶)，减慢FT的代谢产物降解速度，保证血液中维持较高的5-Fu药物浓度[8]。Oxo口服吸收后可选择性拮抗胃肠道黏膜细胞中的乳清酸核糖转移酶，阻断5-Fu的磷酸化，极大减轻了胃肠道毒性反应[8-11]。L-OHP是继顺铂、卡铂之后的第3代铂类抗癌药，抑制DNA作用更强，与DNA结合速率较顺铂快10倍以上[12]。目前，L-OHP治疗胃癌的疗效已得到公认，与5-FU联合应用更有明显的协同作用，有效率可达32%～66%[13]，成为近年来治疗胃癌的新趋势。Takiuchi 等[14]报道一项Ⅱ期临床研究中替吉奥联合奥沙利铂取得了良好疗效, RR 58.8%，PFS 6.5个月，且毒副反应轻微。多西他赛(TXT)是一种紫杉类的细胞周期特异性药，可作用于肿瘤细胞微管蛋白B位上，促进微管蛋白束形成，并抑制其解聚以维持微管的稳定，将细胞分裂阻断于G2/M期，导致癌细胞死亡。Yoshida等[15]在一项Ⅱ期临床研究中对入组的48例进展期胃癌患者给予S-1联合TXT方案，结果有效率为56.3%。Kunisaki等[16]应用S-1联合TXT方案治疗晚期胃癌，有效率高达57.8%。本研究结果显示，替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案和替吉奥胶囊联合多西他赛方案在晚期胃癌治疗中总有效率无显著差异，均可以作为晚期胃癌的一线治疗方案；在毒性反应方面，奥沙利铂联合组神经毒性较大，多西他赛联合组脱发明显，胃肠道反应、骨髓抑制无明显差异。2组均可作为晚期胃癌的一线治疗方案。

[1] Kamangar F, Dores G M, Anderson W F.Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continen ts: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regionsof the world[J].J Clin Oncol, 2006, 24(14): 2137.

[2] Bertuccio P, Chatenoud L, Levi F, et al.Recent patterns in gastric cancer:aglobal overview[J].Int J Cancer, 2009, 125(3): 666.

[3] Jemal A, Bray F, Center M M, et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69.

[4] Price T J, Shapiro J D, Segelov E, et al.Management of advancedgastric cancer[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012, 6(2): 199.

[5] 辛德质.FOLFOX4方案ELFP方案治疗晚期胃癌的疗效比较[J].世界肿瘤杂志, 2008, 7(4): 299.

[6] Gonzalezill, Mansfield P F.Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer[J].Surg Clin North Am, 2005, 85(5): 1033.

[7] 秦叔逵, 龚新雷.晚期胃癌化疗的现状和进展[J].临床肿瘤学杂志, 2001, 11(9): 642.

[8] Koizumi W.S-1 plus cisplatin versus S-I alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITIS tria1): a phase Ⅲ trial[J].Lancel Oncol, 2008, 9(3): 215.

[9] Liu J, Fu X Q, Zhou W, et al.Efficacy and feasibility of combination hemotherapy with S-l and cisplatin(2 weeks regiment)for advanced gastric cancer for advanced gastric cancer[J].Jpn J Clin Oncol, 2010, 40(4): 302.

[10] Kadokawa Y, Sonoda K, Nakajima S, et al.Advanced gastric cancer in an elderly woman showing histopathologic CR after a course of S-1 and CDDP combination therapy[J].Gan To Kagaku Ryoho, 2010, 37(4): 711.

[11] 高金锁, 孙国平.国产多西他赛加顺铂联合氟尿嘧啶治疗晚期胃癌临床观察[J].中国基层医药, 2011, 18(18): 24.

[12] Macdonald J S, Smalley S R, Benedetti J, et al.Chemom-diotherapy after surgery compared with suery along for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].N Engl J Med, 2001, 345(10): 725.

[13] Smith D.Clinical and experimental stuay of oxaliplatin in treating human gastric carcinoma[J].Gastroenterology, 2004, 10(19): 2911.

[14] Takiuchi H, Koizumi W, Yamada Y, et al.PhaseII study of oxaliplatin combined with S-1 ( SOX) as first-line therapy for patients with advancedgastric cancer (AGC)[J].J Clin Oncol, 2009, 27: 15.

[15] Yoshida K, Ninomiya M, Takakura N, et al.Phase 1I study of d0-cetaxel and S-1 combination therapy for advanced or recurrent gastric cancer[J].Clin Cancer Res, 2006, 12(11 Pt 1): 3402.

[16] Kunisaki C, Takahashi M, Makino H, et al.Phase Ⅱ study of bi.weekly docetaxel an d S-1 combination chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67(6): 1363.