促性腺激素释放激素激动剂治疗左炔诺孕酮缓释系统所致阴道不规则出血的效果

李晓红 杜 蓉 丁 岩

新疆医科大学第一附属医院妇科，新疆乌鲁木齐 830054

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是一种以痛经及慢性盆腔疼痛为主要临床表现的常见妇科疾病，发病率逐年升高。近年来应用左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS）治疗EM，可显著减轻患者疼痛，无手术的痛苦，患者依从性好，已被广泛应用。但研究表明，LNG-IUS可导致月经间期阴道淋漓出血等副作用，甚至使患者无法耐受而终止使用LNG-IUS[1-2]，针对这一现象，本研究应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）注射后放置LNG-IUS治疗20例EM患者，并与同期20例直接放置LNG-IUS的EM患者进行比较，观察两组疗效及月经间期阴道淋漓出血等情况，以探讨改善LNGIUS副作用的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1～7月在新疆医科大学第一附属医院妇科门诊就诊的40例EM患者为研究对象，所有患者均根据临床表现、B超、血CA125检查及妇科检查确诊，诊断标准见参考文献[3]。患者年龄33～43岁，平均（38±3）岁；均排除治疗前4个月内激素类药物服用史；无5年内生育的要求；均无月经间期出血。根据患者的经济情况及自愿原则，将患者分为两组，GnRH-a联合LNG-IUS组（实验组）和直接放置LNG-IUS组（对照组），每组各20例。两组的一般情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。治疗前两组均由专人详细向患者告知具体治疗方案，征得患者知情同意并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 实验组 于经期第1天皮下注射GnRH-a（商品名：亮丙瑞林，上海丽珠制药有限公司，批准文号：国药准字H20093852）3.75 mg，之后每隔28天注射1次，共计3次，第3次后28 d进行 LNG-IUS（商品名：曼月乐，德国拜耳医药保健有限公司，进口药品注册证号：H20090487，药品批准文号：国药准字J20090144）放置。

1.2.2 对照组 直接在月经期放置LNG-IUS。两组的LNG-IUS放置操作均由高年资妇科医师排除手术禁忌证后严格遵照操作指南进行。

1.2.3 观察指标 患者的痛经严重程度由专人用视觉模拟评分法（VAS）进行评分。VAS法使用长10 cm的直尺，左端标记为0，表示没有任何疼痛，右端标记为10，表示最无法忍受的疼痛。要求患者依照主观疼痛的感受在尺上画点，以该点对应的分值来表示疼痛的严重程度。实验组及对照组在治疗前检测患者月经前半周期静脉血雌二醇（E2）水平并用月经失血图法[4]记录前1个月的月经间期阴道淋漓出血量评分及月经间期阴道淋漓出血时间，月经间期阴道淋漓出血量评分按照患者卫生巾被经血染湿的面积及遗失的血块大小来进行：血染湿面积不超过整片卫生巾的1/3者为1分；血染湿面积占整片卫生巾的1/3～3/5者为5分；血染湿面积＞3/5整片卫生巾者为20分。遗失血块大小不超过1元硬币者为1分；超过或与1元硬币大小相同者为5分。若无法用血块表示遗失的血量，则估测其为记录量的百分率来进行评分。发放阴道流血情况记录表，详细告知患者每日纪录月经间期阴道出血情况。

1.2.4 随访 所有患者分别于放环后第6、12个月随诊，复查各项监测指标，经妇科超声检查了解节育器位置，节育器距离子宫腔底部≤2 cm为正常。放环12个月后随诊时征求患者对继续使用LNG-IUS治疗的意见。专人负责回收阴道流血情况记录表，统计患者月经间期阴道淋漓出血量和时间。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）的形式表示，非正态分布的数据用M（P25，P75）的形式表示。符合正态分布的数据两组间比较采用t检验。治疗前与放置LNG-IUS后非正态分布的数据比较采用Wilcoxon符号秩和检验。两组非正态分布的数据比较采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组放置LNG-IUS 6个月后各项观察指标的比较

放环6个月后与治疗前比较，实验组与对照组痛经均明显缓解，评分差异均有统计学意义 （t=6.617、13.041，P=0.000、0.000），两组的月经前半周期静脉血中E2的水平差异均无统计学意义（Z=0.075、0.821，P=0.940、0.411），两组的月经间期阴道淋漓出血量评分均显著增加，差异均有统计学意义 （Z=2.971、3.185，P=0.003、0.001）。两组的月经间期阴道淋漓出血时间均显著增加，差异均有统计学意义 （Z=3.071、3.219，P=0.002、0.001）。

表1 两组治疗前的一般情况比较

放环6个月后，实验组和对照组的各项观察指标比较见表2。

2.2 两组放置LNG-IUS 12个月后各项观察指标的比较

放环12个月后与治疗前比较，实验组与对照组痛经均显著好转，评分差异均有统计学意义 （Z=3.934、3.934，P=0.000、0.000），两组月经前半周期静脉血中E2水平差异均无统计学意义（Z=0.000、1.008，P=1.000、0.313）。两组月经间期阴道淋漓出血量评分与治疗前比较均明显增加，差异均有统计学意义 （Z=2.121、2.769，P=0.034、0.006），两组月经间期阴道淋漓出血时间与治疗前比较均显著增加，差异均有统计学意义（Z=2.236、2.599，P=0.025、0.009）。

放环12个月后实验组和对照组各项观察指标比较见表3。

2.3 脱环情况

在随访12个月内，实验组与对照组均未出现宫内节育器下移或脱落情况。

2.4 放环12个月时患者继续使用的情况

放环12个月后随诊时征求患者对继续使用LNG-IUS治疗的意见。实验组患者均同意保留LNG-IUS，续用率是 100%（20/20），对照组有 1例患者不同意继续带环，续用率是95%（19/20），仔细询问该患者取环的原因为月经间期淋漓出血且有近期内受孕计划，故要求取环。该患者放环前无月经间期淋漓出血，放环6个月后月经间期阴道淋漓出血时间为6 d，出血量评分为20分，放环12个月后月经间期阴道淋漓出血时间为3 d，出血量评分为6分。

3 讨论

3.1 GnRH-a与LNG-IUS对EM疼痛的疗效

GnRH-a长时间使用后可全部占满或耗竭垂体的GnRH受体，从而使卵泡刺激素和促黄体生成素分泌水平下降，进而使得卵巢分泌的激素减少[5]，诱导低雌激素状态，抑制EM病灶的增生并促进其退化萎缩，从而减轻疼痛。

LNG-IUS为呈T形的含药节育器，垂直臂储有52 mg左炔诺孕酮，在子宫腔内每天释放20 μg药物[6]，可抑制EM患者在位内膜中神经生长因子及其受体的表达[7]，从而有效地改善痛经[8-9]。此外LNG-IUS可抑制子宫内膜增生，减少月经量[10-11]，甚至导致闭经[12]，最终起到长期治疗痛经的效果，同时可治疗子宫内膜增生过长[13]。本研究中，放环后各时间点与治疗前比较，实验组与对照组痛经症状均有持续的显著好转，这一结果与彭艳等[14]和徐肖文等[2]的研究结果一致。

3.2 LNG-IUS导致月经间期阴道淋漓出血的原因和防治

研究表明，LNG-IUS可造成宫内膜血管稳固性降低，局部基质金属蛋白酶数量及活性升高，内膜血管支持组织降解[15]，因此导致阴道淋漓出血。有学者报道3889例使用LNG-IUS 1年的患者中，阴道不规则出血者占17.23%，因阴道不规则出血而导致终止使用LNG-IUS者占1.65%[1]。本研究中，放环后各时间点与治疗前比较，实验组与对照组的月经间期阴道淋漓出血量及月经间期阴道淋漓出血时间均显著增加。放环12个月后，有1例（5%）患者因月经间期淋漓出血且有近期内受孕计划要求取环。

针对LNG-IUS导致阴道不规则出血这一不良反应，有学者报道GnRH-a联合LNG-IUS治疗可显著改善阴道出血淋漓不尽的现象[16-17]。本研究中，实验组的月经间期阴道淋漓出血量评分及月经间期阴道淋漓出血时间在放环后各观察时间点均明显低于对照组，进一步支持了GnRH-a可以有效治疗LNG-IUS所致月经间期出血的论点。但本研究同时显示，GnRH-a联合LNG-IUS组月经间期出血量评分及月经间期出血时间仍显著高于治疗前，并不能完全避免阴道不规则出血的不良反应。此外，有学者尝试用米非司酮治疗LNG-IUS引起的月经间期阴道淋漓出血也取得了满意的效果[18]。因此，改善LNG-IUS所致月经间期阴道淋漓出血的最佳治疗方案仍有待进一步研究。

表2 两组放环6个月后痛经评分、激素水平及出血情况比较

表3 两组放环12个月后痛经评分、激素水平及出血情况比较[M（P25，P75）]

综上所述，GnRH-a联合LNG-IUS不失为改善LNG-IUS临床不良反应的一种有效方法，但因本研究例数少，临床观察时间短，最佳治疗方案的得出还需更长时间的大规模随机对照研究。

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