多器官功能衰竭救治进展

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.002

基金项目：卫生部国家临床重点专科建设项目

作者单位：350001 福州，福建省立医院重症医学科

通信作者：石松菁，Email：serena10@sina.com

MOF是ICU病房患者的主要死亡原因，其病死率随功能障碍器官数目的增加而显著升高^[1]。近年来，MOF的概念已发生巨大变化，MOF强调的是结果，而MODS被认为是器官功能不同衰竭程度的持续过程，而不是一个全有或全无的事件^[2]。各种MODS分级与诊断评分系统尝试对器官衰竭程度进行量化评价^[3]，从而便于早期诊断、早期分层治疗，避免MODS向MOF发展。因此在MODS患者的救治过程中，根据MODS患者病情发展的病理生理特点采取针对性的预防、治疗手段，阻断MODS向MOF发展，可能是减低MODS患者病死率的有效方法。

1 免疫功能紊乱的纠正是早期防治的基础

在MODS发展的病理生理过程中，最大的威胁常来自于免疫功能紊乱^[4-5]。近年来，不少学者尝试对严重脓毒症患者进行免疫调理治疗，根据不同的治疗措施，可将免疫调理治疗分为直接干预治疗和间接干预治疗。直接干预治疗包括激素、免疫球蛋白的使用和持续肾替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT）等。间接干预治疗包括抗生素、肝素及镇痛、镇静治疗等。

皮质类固醇激素几乎参与了炎症反应过程的所有环节。2008年，CORTICUS研究结果表明糖皮质激素不能改善患者的病死率^[6]，但最近，越來越多的证据表明神经内分泌失调在脓毒症发生、发展过程中起着重要的作用，尤其是危重病相关性肾上腺皮质功能不全（critical illness related cortieosteroid insufficiency， CIRCI）的提出，更是引起人们对低剂量长疗程激素治疗的关注。有研究表明，低剂量皮质类固醇激素可以缩短脓毒性休克患者升压药治疗的时间，减少脓毒性休克患者的28 d病死率^[5]，因此皮质类固醇激素在炎症反应中的作用虽存争议，但其免疫调理地位已被少数学者肯定。有研究表明，免疫球蛋白并不能改善脓毒症、重症脓毒症/脓毒性休克患者的预后^[7]。然而有文献认为使用免疫球蛋白增强机体被动免疫时要考虑到不同免疫球蛋白制剂的配制问题，提出酸性环境下进行蛋白分离可增强抗原呈递的亲和性，促进炎症因子IFN-γ的释放，诱导T细胞增殖，减少脓毒性休克小鼠的病死率^[8-9]。

CRRT可通过清除或下调循环中的炎症介质、细胞因子，并吸附内毒素，重新调节机体免疫系统，阻断全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）向MODS及MOF发展。CRRT可下调组织NF-κB、TNF-α的表达，能有效清除循环中的TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等细胞因子，说明其不仅能在转录、翻译水平调控细胞因子的释放，同时能在翻译后水平清除过度释放的细胞因子。此外，CRRT还具有免疫调节效应，能明显改善患者单核细胞功能，重建机体免疫系统的稳态。CRRT还可以消除肺间质水肿，改善微循环和实质细胞摄养能力，从而改善组织氧利用。多项临床研究证实，高流量血液滤过（high volume hemeofiltration， HVHF）可改善血液动力学，显著减少治疗时和治疗结束后的去甲肾上腺素剂量，显著减少患者的病死率^[10-11]。近年来，人工肝脏的发展使我们对MODS的肝脏功能衰竭提供器官支持成为可能，有研究应用分子吸附剂再循环（MARS）系统治疗24例严重肝功能衰竭伴MODS患者后发现，患者体内NO及细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α、INF-γ等水平明显降低，水溶性毒素及非水溶性白蛋白结合毒素含量显著减少，患者的肾功能、呼吸功能及血流动力学紊乱状态等均明显好转，连续性器官功能障碍评分也显著降低。

肝素被许多学者推荐用于治疗MODS。肝素治疗MODS时，除直接抗凝、促进纤溶之外，还包括抗炎、抑制促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β的释放，防止粒细胞的激活、黏附和迁移等作用。体外研究发现，肝素与组蛋白结合后，抑制组蛋白介导的细胞毒性，可减少脓毒症小鼠的病死率，而且不增加出血风险^[12]。

免疫调理措施除了上述的直接干预和间接干预外，还有乌司他丁联合胸腺肽α1的成功临床应用，及他汀类药物、细胞因子信号和核转录因子的尝试等。

2 早期血流动力学与微循环障碍的治疗

静脉液体复苏是MODS患者救治的重要组成部分，及时有效的液体复苏对于最终治疗结果有决定性作用，其治疗目标是纠正有效血容量不足。对严重脓毒症或脓毒症引起的组织低灌注综合征，一经诊断应立即开始液体复苏，而不应等到器官功能衰竭后才开始治疗。出现器官功能衰竭后，器官微循环已处于一种麻痹的无反应状态，治疗往往是失败的。为解决上述问题，1999年美国危重病医学会提出了“早期目标导向治疗（early goal directed therapy， EGDT）”，其液体复苏指标包括：①中心静脉压在8～12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；②平均动脉压≥65 mmHg；③尿量≥0.5 mL/（kg·h）；④中心静脉或混合静脉血氧饱和度≥70%。但这种治疗方法目前只作为早期治疗的一部分，在休克的前6 h充分补液似乎更为有益，而在休克解决后保守的补液方法有更好的疗效。近年来，有学者对EGDT的地位提出了挑战。Boyd等^[13]发现入院后12 hCVP<8 mmHg的脓毒性休克患者的28 d生存率最高，而CVP>12 mmHg患者的28 d生存率最低。与此同时，ProCESS调查组^[14]发现，接受标准复苏、以方案为基础的复苏和接受EGDT复苏的重症脓毒症和感染性休克患者，其病死率、器官功能不全的发生率无差异。他们的大部分获益可能来自于早期识别和干预，而非某种特定的治疗，包括针对组织灌注的血流动力学治疗。大容量液体复苏在最初6 h内常导致失血性贫血的恶化，因此常需要输血治疗，恢复其携氧能力。

3 组织缺氧的纠正、强调营养支持与控制血糖

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）往往是MOF的前奏和重要组成部分，积极地治疗ARDS 也就是对MOF的救治。治疗重点是纠正低氧血症，因此对MOF患者进行呼吸支持具有重要意义。目前对ARDS进行保护性机械通气策略已达成共识，国内学者正在试用一些新的技术和药物治疗ARDS，例如肺泡表面活性物质、吸入血管扩张剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂等药物治疗及ECMO技术的运用。最近有学者提出，将血液净化和膜氧合器结合起来，形成一体化带有变温器的多功能血液净化和膜氧合器，不仅能减少炎症因子的产生，还可在治疗时加温消灭呼吸道病毒。肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞组成的血气屏障对于防止血液中物质返流入间质和进入肺泡腔至关重要，因此修复破损的血气屏障是降低ARDS病死率的又一可能手段。有学者甚至提出了通过加速肺损伤患者肺泡液体吸收进行治疗的设想。ARDS早期，Ⅱ型肺泡上皮细胞发生剥脱，导致肺泡积液，而加速ARDS患者肺泡液体吸收的治疗有利于修复肺泡上皮屏障损伤^[15]。

营养代谢支持是MODS治疗的重要措施，早期积极的代谢调理和营养支持能够遏制炎症反应和高代谢引起的组织“自噬现象”。早期应用肠道营养及特殊营养底物谷氨酰胺，可预防肠道功能衰竭，改善肝、肾功能，降低ICU危重患者的病死率，这可能与其增加内脏血流、减少肠源性内毒素的转移以及炎症调节因子的释放有关^[16]。对高分解代谢患者，宜在内环境稳态进入平衡后进行营养支持治疗，大多数患者在伤后或发病后24～48 h内进行此项治疗。与高热量全胃肠外营养（TPN）相比，低热量TPN能减轻肺功能损害，改善氮平衡，以及减少尿中3-甲基组氨酸的排出。因此，现代临床营养支持已经超越了以往提供能量、恢复“正氮平衡”的范畴，通过代谢调理和免疫功能调节，使营养支持治疗从结构支持向功能支持发展，发挥着“药理学营养”的重要作用，是现代危重病治疗的重要组成部分。

重症患者常伴随应激性高血糖，且血糖水平随病情及治疗变化而波动。应激性高血糖可增加患者的病死率，而强化胰岛素治疗可通过防治高血糖的毒性作用，改善机体能量代谢和高凝状态，降低感染的发生，促进疾病的恢复^[17]。美国重症医学会（SCCM）提出了成年严重脓毒症患者高血糖的干预起点为>150 mg/dL（<8.3 mmol/L），应维持静脉血糖在150～180 mg/dL（8.3～10.0 mmol/L）之间，避免和及时发现低血糖（≤150 mg/dL），而且要減少血糖波动^[18-19]。

4 结语

总之，MOF是当今急危重患者死亡的主要原因之一，充分认识其发病机制及病理生理，阻断MODS向MOF发展，以提高MODS患者的生存率，是临床工作中面临的亟待解决的重要问题。对于MODS的救治，不仅要加强早期免疫功能的调控，还应强化早期液体复苏、器官功能支持、营养支持等治疗，从而阻断MODS进一步发展，降低病死率。

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（收稿日期：2014-06-15）

（本文編辑：何小军）

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