补益肝肾方对治疗帕金森病自主神经功能障碍的临床观察

沈冰洁， 符茂东， 李化强， 朱旭莹

(上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海200021)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人常见的以黑质部位和多巴胺能(DA)神经元变性为主要病理特征的中枢神经系统变性疾病［1-2］，其自主神经功能障碍(autonomatic symptoms，AS)属于非运动症状(non-motor symptoms，NMS)之一，包括精神、自主神经功能、睡眠、感觉障碍等，常随着PD 发生发展的不同程度贯穿其中，严重影响了患者的生活质量［3］。目前，左旋多巴制剂是国际上治疗PD 的最基本有效的补充治疗方式［4-5］，但其副作用会增加NMS 的发生［6］和进展［7］，而且西医对AS，乃至NMS 都尚未有明确的针对性治疗。

但是，中医的整体观念和辨证论治有其自身特点。本实验针对肝肾阴虚型PD 患者，探索AS 的有效干预措施，观察2012 年9 月1 日—2013 年2月28 日期间上海中医药大学附属曙光医院神经内科的门诊、住院PD 患者65 例，其中对照组31例，治疗组34 例。对照组根据“中国帕金森病治疗指南第二版”用药原则进行治疗，而治疗组加用补益肝肾方，连续服用6 月。在治疗前、后3 个月和6 个月分别进行帕金森病自主神经症状量表(SPOCA-AUT)、统一帕金森病评分量表(UPDRS)、中医症候等指标评估，观察两组在治疗前、后3 个月及6 个月自主神经症状的情况，从而研究补益肝肾方对PD 的AS 临床疗效。

1 临床资料

1.1 病例来源 所有病例均来源于2012 年9 月1日—2013 年2 月28 日期间上海中医药大学附属曙光医院神经内科的门诊、住院患者，共65 例，符合排除纳入标准，其中对照组31 例，治疗组34 例。

1.2 诊断标准

1.2.1 帕金森病肝肾阴虚的诊断标准 根据赵虹等［8］在国家十一五科技攻关项目中拟制的标准，主症≥4 分，次症≥3 分时即可诊断为PD 肝肾阴虚;主症＜4 分，次症＜3 分时即可排除。

1.2.2 帕金森病诊断标准 采用水野美邦1997 年制订的标准(1)临床症状具有以下两项症状之一者①静止性震颤。②齿轮样强直、动作缓慢、姿势反射障碍中至少有两项。(2)左旋多巴制剂或多巴胺激动剂有明显疗效，或乙酰胆碱受体阻滞剂对静止性震颤有效。(3)原则上核磁共振无明显改变，但轻中度的大脑皮质萎缩、轻度脑室扩大等也为阳性改变。

1.3 纳入标准 自愿参加本实验，并签署“知情同意书”者;年龄在50 ～75 岁之间;男女不限;符合PD 诊断标准;Hoehn ＆ YahrⅠ～Ⅲ级;符合中医肝肾阴虚辨证标准。

1.4 排除标准 已接受该疾病中药治疗，可能影响本研究的效应指标观测者;合并心血管、脑血管、肝、肾、造血、消化系统等严重疾病或精神病患者;不能按要求随访者;过敏体质或对多种药过敏的患者;孕妇或哺乳期妇女。

1.5 剔除标准 入组后发现受试者不符合纳入标准的病例;纳入后未按规定方案接受治疗的病例;中途主动退出或失访者。

1.6 中止标准 不能坚持治疗者;出现严重过敏反应者;临床试验过程中出现其它严重并发症者;临床医生认为有其他情况而应该中止者。

2 研究方法

2.1 分组方法 所有入选病例在开放应用西医治疗的基础上，采用区组随机化方法，分为对照组与治疗组，其中对照组35 例，治疗组37 例。在试验中，有7 人脱落，其中对照组4 人，治疗组3 人，其余病人进入疗效分析。其中治疗组34 例，男性23 例，女性11 例，年龄49 ～81 岁，平均(71.9 ±7.6)岁，平均病程 (3.2 ± 2.5)年，按照Hoehn ＆Yahr 分期，1 期5 例，1.5 期4 例，2 期7 例，2.5期10 例，3 期8 例;对照组31 例，男性21 例，女性10 例，年龄51 ～79 岁，平均 (70.4 ± 6.9)岁，平均病程 (3.5 ± 2.7)年，按照Hoehn ＆Yahr 分期，1 期4 例，1.5 期3 例，2 期6 例，2.5期9 例，3 期9 例。经统计，两组基本资料均无显著性差异(P ＞0.05)，表明具有可比性。

2.2 治疗方法 两组均按西医开放性治疗，参照2009 年“中国帕金森病治疗指南第二版”［9］用药原则，治疗组(左旋多巴，左旋多巴苄丝肼，卡左双多巴控释片)，加用补益肝肾方(由熟地黄15 g、生地黄15 g、天麻10 g、秦艽10 g、全蝎3 g、当归10 g、川芎10 g、芍药10 g、防风6 g、荆芥6 g、白术10 g、黄芪10 g、威灵仙10 g、肉苁蓉10 g 组成)，每日一剂，水煎，上、下午各服一次，连续服用6 个月。

2.3 观察指标及方法

2.3.1 自主神经症状量表(SCOPT-AUT) 治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月分别进行评分。

2.3.2 中医肝肾阴虚症候的评分 治疗前、治疗3 个月、治疗6 个月测定中医肝肾阴虚主症与次症的分值，见表1。

2.3.3 统一帕金森病评分量表(UPDRS) 治疗前、治疗3 月、治疗6 月分别进行评分。

2.4 统计学分析 采用SPSS 17.0 统计软件分析结果，统计检验均采用双侧检验，P ＜0.05 为差异具有统计学意义，各计量资料采用±s 进行描述，配对t 检验比较组内前后差异。

3 结果

3.1 一般情况(表2 和表3) 经统计，两组基本资料均无显著统计学差异(P ＞0.05)，显示无明显差异，表明具有可比性。

3.2 SCOPA-AUT 评分比较(表4 和图1) 由表4 可知，两组在治疗前消化系统、排尿、心血管、体温调节功能、瞳孔调节功能、性功能症状及总分比较，均无统计学差异(P ＞0.05)，表明具有可比性。

治疗组在治疗前、后组内配对比较，发现女性性功能症状积分在治疗3 个月后较治疗前明显提高(P ＜0.05)，由于保守思想的根深蒂固，女性患者在第一次接受量表访问时，往往不愿意被问及性功能症状，故可能对此结果有所影响。另外，在治疗3 个月或6 个月后，各子项积分与总分均无明显差异(P ＞0.05);在治疗6 个月后与治疗前比较，男性性功能症状积分有所改善，可能具有统计学差异(P=0.05)。

表1 中医肝肾阴虚症状评分Tab.1 Symptom scaless for kidney-liver yin deficidency

表2 两组基线资料比较Tab.2 Comparison of baseline data in two groups

表3 两组Hoehn ＆ Yahr 评分比较Tab.3 Comparison of Hoehn ＆ Yahr scores in two groups

对照组在治疗前、后组内配对比较，发现在治疗3 个月后于治疗前相比，各项积分与总分均无明显差异(P ＞0.05);6 个月后与3 个月时患者的消化系统、泌尿系统、体温调节系统症状及总分均较3 个月时明显恶化(P ＜0.05);6 个月时与治疗前比较，消化系统、泌尿系统、体温调节系统、男性性功能及总分均较治疗前明显提高(P ＜0.05)。

治疗后两组组间比较，发现治疗3 个月时，两组患者各项积分及总分均无明显差异(P ＞0.05);治疗6 个月时，两组消化道和男性性功能症状及总分均有明显差异(P ＜0.05)。

表4 治疗前后两组SCOPA-AUT 总分及各亚群症状评分比较(±s)Tab.4 Comparison of total SCOPA-AUT scores in two groups and symptom scores in each subgroup before and after treatment (±s)

表4 治疗前后两组SCOPA-AUT 总分及各亚群症状评分比较(±s)Tab.4 Comparison of total SCOPA-AUT scores in two groups and symptom scores in each subgroup before and after treatment (±s)

注:与同组治疗前比较，* P ＜0.05;与同组治疗6 个月后比较，☆P ＜0.05;与对照组比较，⊿P ＜0.05

组别 消化 排尿 心血管 体温调节 瞳孔调节 性功能总分治疗组 治疗前 4.47 ±2.99 3.53 ±2.61 0.82 ±1.38 1.65 ±1.79 0.3男女8 ±0.74 2.70 ±1.77 1.09 ±1.30 13.03 ±7.30 3 个月 3.97 ±1.91 3.29 ±2.43 0.77 ±1.26 1.62 ±1.81 0.32 ±0.59 2.60 ±1.80 1.55 ±1.37* 12.24 ±5.34 6 个月 3.91 ±1.88⊿ 3.56 ±1.88 0.74 ±1.14 1.59 ±1.56 0.29 ±0.52 2.26 ±1.66⊿*1.36 ±1.12 12.06 ±4.15⊿对照组 治疗前 4.84 ±2.92 3.32 ±2.7 0.90 ±1.19 1.58 ±1.73 0.29 ±0.59 2.62 ±1.53 0.70 ±0.82 12.94 ±5.67 3 个月 4.87 ±2.91☆ 3.48 ±2.29☆ 1.10 ±1.04 1.74 ±1.83☆ 0.30 ±0.50 2.86 ±1.65 1.40 ±1.07 13.90 ±4.81☆6 个月 5.68 ±2.44* 4.19 ±2.02* 1.03 ±1.17 2.19 ±2.14* 0.32 ±0.54 3.40 ±1.80* 1.50 ±0.97 16.19 ±5.12*

3.3 中医症候(主症)评分比较(表5 和图2)由表5 可知，治疗前两组病人主症(颤振、作强技巧、肢体拘挛、姿势改变、舌象、脉象)及总分比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，表明具有可比性。

治疗组在治疗前、后组内配对比较，发现治疗3 个月后，患者各项积分及总分均无明显差异(P ＞0.05);治疗3 个月与6 个月后，颤振、作强技巧、肢体拘挛、脉象及总分比较，均有显著性差异(P ＜0.05);治疗6 个月与治疗前比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

图1 SCOPA-AUT 评分Fig.1 SCOPA-AUT score

对照组在治疗前、后组内配对比较，发现治疗3 个月后与治疗前相比，总分可能有差异(P =0.05);6 个月后患者的颤振、舌象、脉象及总分均显著高于3 个月时(P ＜0.05);6 个月时与治疗前比较，颤振、作强技巧、舌象、脉象及总分较治疗前均明显提高(P ＜0.05)。

治疗后两组组间比较，发现治疗3 个月时，两组患者总分间有明显差异(P ＜0.05);治疗6 个月时，两组脉象及总分差异也均有统计学意义(P ＜0.05)。

表5 治疗前后两组中医症候(主症)评分比较(±s)Tab.5 Score comparison on TCM symptom domains in two groups before and after treatment (±s)

表5 治疗前后两组中医症候(主症)评分比较(±s)Tab.5 Score comparison on TCM symptom domains in two groups before and after treatment (±s)

注:与同组治疗前比较，* P ＜0.05;与同组治疗6 个月后比较，☆P ＜0.05;与对照组比较，⊿P ＜0.05

组别 颤振 作强技巧 肢体拘痉 姿势改变 舌象 脉象 总分治疗前 4.09 ±1.94 3.65 ±1.61 4.41 ±1.79 4.24 ±1.52 4.00 ±1.54 3.85 ±1.86 24.24 ±1.96治疗组 3 个月 4.18 ±1.98☆ 3.62 ±1.58☆ 4.18 ±1.51☆ 4.03 ±1.61 4.09 ±1.73 3.59 ±1.58☆ 23.68 ±2.93☆⊿6 个月 4.65 ±1.63 3.88 ±1.63 4.47 ±1.62 4.06 ±1.35 4.32 ±1.53 3.97 ±1.27⊿ 25.35 ±3.57⊿治疗前 4.00 ±1.59 3.90 ±1.54 4.10 ±1.60 4.39 ±1.59 4.26 ±1.32 4.10 ±1.70 24.77 ±2.55对照组 3 个月 4.16 ±1.37☆ 4.23 ±1.73 4.26 ±1.55 4.45 ±1.46 4.60 ±1.70 4.16 ±1.57☆ 25.87 ±3.10＊☆6 个月 4.71 ±1.35* 4.45 ±1.31* 4.39 ±1.43 4.55 ±1.34 4.94 ±1.77* 4.90 ±1.81* 27.94 ±2.90*

图2 中医症候(主症)评分Fig.2 Score of TCM symptom domains

3.4 中医症候(次症)评分比较(表6 和图3)由表6 可知，两组在治疗前的分值无明显统计学差异(P ＞0.05)，表明具有可比性。

治疗组在治疗前、后组内配对比较，发现治疗3 个月后，患者耳聋和健忘现象明显好转 (P ＜0.05);治疗6 个月与3 个月比较，口咽干燥、大便艰涩、少寐及总分差异具有统计学意义(P ＜0.05);治疗6 个月与治疗前比较，耳聋、口咽干燥、五心烦热、大便艰涩、少寐、健忘及总分具有显著性差异(P ＜0.05)。

对照组在治疗前、后组内配对比较，发现治疗3 个月后与治疗前相比，五心烦热和总分有明显差异(P ＜0.05);治疗6 个月后，患者的耳鸣、口咽干燥、形体消瘦、盗汗颧红、大便艰涩、少寐、健忘及总分较3 个月时明显提高(P ＜0.05);6 个月时与治疗前比较，各项评分也均显著提高(P ＜0.05)。

治疗后两组组间比较，发现在治疗3 个月后，两组总分有显著性差异(P ＜0.05)，而且腰膝酸软、五心烦热等症候差异也有统计学意义(P ＜0.05)。从肝肾阴虚主症的趋势来看，对照组较治疗组发展迅速，并且两组肝肾阴虚主症评分在治疗3 个月和6 个月时的差异均具有统计学意义(P ＜0.05)。

图3 中医症候(次要症状)评分Fig.3 Score for secondary TCM symptoms

表6 治疗前后中医症候(次要症状)评分比较(±s)Tab.6 Score comparison on secondary TCM symptoms in two groups before and after treatment (±s)

表6 治疗前后中医症候(次要症状)评分比较(±s)Tab.6 Score comparison on secondary TCM symptoms in two groups before and after treatment (±s)

注:与同组治疗前比较，* P ＜0.05;与同组治疗6 个月后比较，☆P ＜0.05;与对照组比较，⊿P ＜0.05

组别 腰膝酸软 头晕 耳鸣 耳聋 口咽干燥 形体消瘦 五心烦热 盗汗颧红 大便艰涩 少寐 健忘 总分治疗前 1.65 ±1.39 1.62 ±1.35 1.18 ±1.11 0.71 ±0.97 1.41 ±1.40 0.50 ±0.75 1.44 ±1.44 1.12 ±1.01 2.38 ±1.33 1.38 ±1.04 1.06 ±1.01 14.44 ±2.39治疗组 3 个月 1.62 ±1.39⊿14.68 ±2.46☆⊿6 个月 1.24 ±1.23⊿1.68 ±1.17 1.12 ±1.07 1.09 ±0.83*1.44 ±1.26☆0.59 ±0.66 1.29 ±1.00⊿1.10 ±1.10 2.12 ±1.20☆1.32 ±1.01☆1.27 ±0.99*12.65 ±3.02* ⊿治疗前 1.87 ±1.12 1.29 ±1.27⊿1.06 ±1.13⊿1.24 ±1.13*0.76 ±0.85* ⊿0.47 ±0.66⊿0.68 ±0.77* ⊿1.00 ±1.18⊿1.56 ±1.38* ⊿1.82 ±1.14*1.53 ±1.05*14.77 ±2.53对照组 3 个月 2.26 ±1.15 1.58 ±1.39 1.20 ±1.10 0.70 ±0.90 1.52 ±1.50 0.52 ±0.77 1.45 ±1.46 1.13 ±0.99 2.39 ±1.43 1.48 ±1.03 0.97 ±0.95 16.48 ±3.43＊☆6 个月 2.61 ±1.26*1.71 ±1.37 1.42 ±1.23☆1.00 ±1.03 1.42 ±1.29☆0.55 ±0.81☆2.16 ±1.44*1.03 ±1.28☆2.35 ±1.25☆1.55 ±1.39☆1.03 ±1.05☆2.07 ±1.53*2.10 ±1.40*1.48 ±1.39*2.77 ±1.50*1.35 ±1.17*1.90 ±1.60*1.87 ±1.26*3.29 ±1.24*2.33 ±1.24*1.61 ±1.31*23.32 ±4.19*

3.5 UPDRS 评分比较(表7 和图4) 由表7 可知，治疗前两组UPDRS 评分均无显著统计学差异(P ＞0.05)，而在治疗后两组UPDRS 评分均呈上升趋势，提示病情有所进展;治疗3 个月后，治疗组与对照组相比，UPDRS 评分提高趋势缓慢;在治疗6 个月时，两组UPDRS 评分比较，有显著性差异(P ＞0.05)。

表7 两组治疗前后UPDRS 评分比较(±s)Tab.7 Comparison of UPRDS scores in two groups before and after treatment (±s)

表7 两组治疗前后UPDRS 评分比较(±s)Tab.7 Comparison of UPRDS scores in two groups before and after treatment (±s)

注:治疗6 个月后治疗组与对照组UPRDS 评分比较，* P ＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗3 个月 治疗6个月治疗组34 24.76 ±8.14 26.82 ±7.04 29.79 ±6.63对照组 31 23.74 ±5.22 26.87 ±7.59 33.29 ±7.42*

图4 UPDRS 评分Fig.4 UPDRS score

4 讨论

4.1 中西医的认识 帕金森病(PD)的自主神经功能障碍有膀胱功能障碍(尿频、尿急、夜尿增多、多汗、体位性低血压)、胃肠道症状(便秘、恶心、呕吐等)、睡眠障碍(出现在PD 的各个进程以及几乎所有患者中［10］，其主要表现为入睡困难、片段睡眠、睡眠行为障碍和白天嗜睡)，此外还有不安腿综合征、睡眠呼吸困难、失眠等［11］。而夜尿多、尿频、尿急、持续性震颤等症状以及治疗PD 的药物，均能引起和加重睡眠障碍。感觉障碍包括疼痛、感觉异常、嗅觉障碍等，患者自觉有麻刺感、灼热感、神经痛等，并且感觉的异常与运动症状的程度无明显相关性，而与患者抑郁程度和本身对于疼痛的忍耐力有关。但是，嗅觉异常通常发生在PD 早期［12］，而疼痛及感觉异常则多数发生于疾病中晚期。

中医经典著作中并无“帕金森病”一名，但中医以症状命名，因而PD 在中医范畴中，属于“颤证”、“振掉”、“颤振”、“内风”等。而PD 的非运动症状表现多样，可根据不同时期的不同症状，归属于中医“郁证”、“淋证”、“便秘”、“不寐”、“痴呆”等范畴［13］。

4.2 组方分析 本研究所采用的补益肝肾方是在明代医家王肯堂“秘方定振丸”的基础上加减而来，“秘方定振丸”出自《证治准绳》，为王肯堂治疗老人颤动的处方。该方在养血祛风、化痰止痉的药物基础上，加用润肠通便、固精收涩之药，用于补益肝肾，其处方为熟地黄15 g、生地黄15 g、天麻10 g、秦艽10 g、全蝎3 g、当归10 g、川芎10 g、芍药10 g、防风6 g、荆芥6 g、白术10 g、黄芪10 g、威灵仙10 g、肉苁蓉10 g。

方药以生地黄、熟地黄为君药，滋肾养肝，益精填髓，补血生津;黄芪、白术健脾益气，补后天之本以培先天之本;天麻平肝熄风，止痉通络，配以白芍养血柔肝，酸甘敛阴，配以荆芥、防风，使内风、外风兼治;全蝎息风止痉，配合川芎、威灵仙，能深入筋脉，搜风通络，通达四肢，使脉络得以通畅，气血运行正常;肉苁蓉温肾补精，阳中求阴。

4.3 自主神经症状量表(SCOPT-AUT)、统一帕金森病评分量表(UPDRS)、中医症候疗效分析PD 的自主神经功能障碍不同程度地贯穿于疾病的发生和发展中，严重影响了患者的生活质量。补益肝肾方通过补肾填精，改善了肝肾阴虚证主症(如肢体拘挛、作强、姿势改变等)以及次证(如腰膝酸软、耳鸣耳聋、头晕、口咽干燥等)，从而相应改善患者的自主神经功能，提高SCOPA-AUT评分，从而减轻PD 的自主神经功能障碍(AS)，改善患者的日常生活质量。

中医肝肾阴虚证由肝阴虚证、肾阴虚证的主症和阴虚火旺的一般兼证所组成［14］，临床表现为胁肋部疼痛、腰膝酸软、头昏目眩、耳鸣健忘、齿衄、失眠多梦、咽干口燥、五心烦热、形体消瘦、盗汗颧红、男子梦遗、女子经少等。PD 患者的运动症状，如震颤、肢体强直等，与祖国医学所描述的肝阴不足、肢体筋脉失养一致，而AS 中的许多问题，如日间过度出汗、夜里盗汗、夜尿多、男子阳痿、进食后饱胀感、吞咽噎膈等，也与中医理论对肾阴虚证的描述非常相似。肾气不固，腰府失养，即有夜尿、腰膝酸软、男子阳痿、遗精等;阴虚火旺，则有咽干口燥、五心烦热、盗汗等，故PD 患者运动和非运动症状的主要特征与中医理论中的肝肾阴虚主证不谋而合。从临床上看，PD 是典型的神经系统退行性病变，随年龄增长，神经细胞逐渐丢失，影响了正常生活。因此，补益肝肾方针对肝肾阴虚型PD 患者组方，较好地改善了PD肝肾阴虚主症、次症及AS。

目前西医对于AS 并无明确的治疗方法，而一些研究表明，中医药对其有一定疗效，但无客观量化结果。本实验首次应用自主神经功能量表(SCOPA-AUT)，对补益肝肾方治疗AS 的效果进行评价，并结合统一帕金森病评分量表(UPDRS)，将PD 运动症状评分作为次要指标，初步提供了一些肝肾阴虚型PD (AS)中药治疗观察的疗效指标，为中医药在相关领域的进一步研究提供了些许临床经验。如果今后能将汉密尔顿抑郁量表、Schwab 和英格兰日常生活活动量表、SF-36、MMSE (简易智力状况检查表)等西医标准，结合中医辨证分型、症状量表等纳入疗效评价体系，就能使研究更具有说服力。

PD 的运动和非运动症状迄今尚无可显著逆转病程的有效治疗手段，而中医药治疗多为辅助治疗，本实验仅为小样本调查、单中心研究，其可靠性及重复性尚待验证。然而，中医药治疗确实可在一定程度上改善患者的症状，延缓病程的进展，比单纯西药有明显的优势。所以，目前对该症状的治疗除了按照指南之外，还可拓宽思路，运用中医辨证来灵活施治。在此基础上，希冀能有大样本、随机、双盲、安慰剂的多中心研究来进一步验证补益肝肾方的疗效，为更多PD 患者带来新的诊疗思路，改善生活质量。

综上所述，在规范西医治疗的基础上，加用补益肝肾方可延缓PD 患者AS、运动和非运动症状的发展，有着良好的作用。

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