青蒿提取物对热痹证治疗作用的初步探讨

杨 敏， 郭明阳， 呼永河， 罗 勇， 张 俊， 贠明东， 袁维利， 晏 姣

(中国人民解放军成都军区总医院，四川 成都610083)

热痹是因热毒流注关节，或内有蕴热，复感风寒湿邪，与热相搏而致的痹病，以关节疼痛、红肿灼热、屈伸不利、得冷稍舒为主要表现［1-2］。现代医学认为，热痹大都和自身免疫密切相关，相当于类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的范畴，其治疗药物多具有较大副作用和较高成本，因此探寻高效、低毒、治疗顺应性高的中药提取物一直是近年来痹证研究的难点和热点。青蒿是传统的清虚热药，研究表明，其提取物青蒿素及相关衍生物具有很强的免疫抑制活性，对痹证，尤其是实热痹证显示出强大的治疗潜力。青蒿提取物是从传统中药黄花蒿中提取出的一类活性物质，其有效单体成分青蒿素是中国拥有自主知识产权的抗疟新药［3］，由于脑型疟疾的发病机制与自身免疫有关，因此人们推测青蒿素除直接杀灭疟原虫外，还可能具有免疫调节作用［4］。通过大量的动物实验及一些临床研究证实，青蒿素及其衍生物具有很强的免疫抑制活性，对RA 等自身免疫性疾病也显示出潜在的治疗作用，有良好的开发前景，但目前还缺乏确切、科学的临床依据。因此，本实验拟对青蒿提取物治疗热痹证的疗效进行初步探讨。

1 病人和试验设计

1.1 病例选择 本试验采取随机对照试验设计，试验方案由成都军区总医院伦理委员会审议通过后实施，受试者均签署知情同意书。病人来源为在我院中西医结合风湿病门诊或住院部就诊的RA 患者。入选标准(1)急性期反应物，如血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反应蛋白(C reactive protein，CRP)至少一项呈高滴度阳性。(2)符合中医热痹标准，根据《中药新药治疗类风湿关节炎指导原则》制定，其主症为关节疼痛、肿胀，皮温高、触痛、活动受限，次症为晨僵、发热、体温＞37.5 ℃、口渴或渴不欲饮、汗出、面赤、咽痛、大便秘结、小便黄、口疮、烦闷，舌脉为舌质红、苔黄、脉弦数或细数。具有主症和次症10 项中的4 项以上者，结合舌脉，可诊断为热毒痹阻证。(3)住院病人。(4)男女不限。(5)年龄18～65 岁。(6)无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病。(7)签署知情同意书。排除标准(1)本研究开始前4周内曾参加过其它临床试验。(2)肝肾功能明显异常(即指标高于正常值1 倍以上)，有严重心血管或血液系统疾病。(3)处于孕期、哺乳期或准备生育。(4)严重胃肠道疾病。(5)试验药物禁忌症、过敏。(6)不能接受治疗方案，或研究者认为不适合参加该试验的其他任何原因。(7)不具备法律能力或法律能力受限制。

1.2 分组及治疗 62 例病人随机分为治疗组(32 例)和对照组(30 例)。其中，对照组根据RA 诊疗规范，采用常规抗风湿治疗;治疗组加用青蒿水煎剂，采用青蒿30 g，水煎服，早晚各一次，治疗观察时间为8 周。

1.3 观察指标 症候积分评定参照《中药新药治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则》制定，其中关节疼痛、肿胀、触痛、活动受限、发热、晨僵按无、轻、中、重分级，分别记0、1、2、3 分;皮温高、口渴、汗出、面赤、咽痛、大便秘结、小便黄、口疮、烦闷按有无，分别记0 和1分;舌质红，苔黄，脉数按有无，分别计0 和1 分。次要指标包括在治疗前后检测CRP、ESR、TNF-α、IL-1、IL-6与IL-8 的水平。

1.4 疗效评判标准 总体疗效判定参照《中药新药治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则》制定。(1)显效 中医临床症状和体征明显改善，积分减少≥70%。(2)有效中医临床症状和体征均有好转，积分减少20% ～70%。(3)无效 中医临床症状和体征改善不明显，积分减少＜20%。计算公式(尼莫地平法)为［(治疗前积分-治疗后积分) ÷治疗前积分］ ×100%。

1.5 统计学方法 配对t 检验比较各时间点治疗前后的差异，协方差分析比较治疗后各时间点的组间差异，两独立样本非参数检验比较两组总体疗效的差异，所有检验显著性水平均为α=0.05。

2 结果

2.1 病人基本情况 62 例病人中，男28 人，女34 人，平均年龄(44.56 ±15.13)岁。其中，治疗组32 例，男13人，女19 人，平均年龄(45.59 ±16.11)岁，平均病程(3.52 ±1.25)年;对照组30 例，男女各15 人，平均年龄(43.47 ±14.20)岁，平均病程(3.66 ±1.32)年。两组年龄、性别、病程经统计学分析，差异无统计学意义(P ＞0.05)，表明具有可比性。

2.2 急性期炎症指标变化 治疗后第8 周，治疗组各急性期炎症指标，如ESR (t =5.512，P =0.000)、CRP (t =5.028，P=0.000)、TNF-α (t =10.926，P=0.000)、IL-1(t=7.756，P=0.001)、IL-6 (t=4.043，P =0.000)、IL-8(t =4.401，P=0.000)较治疗前均有显著改善;对照组除TNF-α 和IL-1 外，其余指标亦有不同程度的改善。但方差分析显示结果，治疗组各指标，如ESR (F=9.162，P=0.004)、CRP (F = 32.682，P = 0.000)、TNF-α (F =51.888，P =0.000)、IL-1 (F =18.433，P =0.000)、IL-6(F=9.881，P =0.003)、IL-8 (F=18.367，P=0.000)的改善程度均明显优于对照组，见表1。

表1 两组急性期炎症指标变化

2.3 两组热痹证总体疗效比较 治疗后第8 周，对照组有30.00% 的病人显效，26.67% 有效，总有效率仅为56.67%;治疗组65.63%显效，21.87%有效，总有效率达87.50%。两组总体疗效比较，差异有统计学意义(H =-3.059，P =0.001)，即青蒿提取物治疗热痹证的作用明显优于对照组。

表2 两组总体疗效比较

3 讨论

痹证是涵盖RA 等自身免疫性疾病的一种古老的世界性病证，目前尚无彻底治愈的有效方法。RA 治疗的目标主要在于临床缓解，控制病理损害进一步发展［5-6］，相关药物除传统的非甾体类和抗风湿药外，生物制剂越来越成为RA治疗的主流。但是，用这些药物治疗的RA 病人几乎都要承受较大的药物副作用和较高的治疗成本，而且仅有70%的病人能达到临床缓解［6］。大量研究表明，一些中药免疫调节剂具有高效、低毒和无依赖性等特点，已经在风湿病临床上广泛使用［7］。青蒿是传统中药，为菊科植物黄花蒿的地上部分，早在长沙马王堆汉墓中就有其作为药物的文字记载，该植物主要含有青蒿素、青蒿甲素、青蒿丙素、青蒿酸、青蒿内酯、黄酮、香豆素和挥发油等成分［3，8-9］。研究表明，青蒿的主要有效成分青蒿素有显著的免疫调节作用，主要表现为(1)轻、中度抑制中性粒细胞、干扰其吞噬功能。(2)减少巨噬细胞和脾细胞分泌炎性细胞因子，尤其是TNF-α。(3)抑制或提高T 和B 淋巴细胞功能［11］。此外，青蒿提取物还可以剂量和时间依赖的方式抑制炎性细胞因子TNF-ɑ 和IL-6 的释放，从而对脓毒症小鼠起到抗炎效应［10］，并能下调小鼠的细胞和体液免疫反应，从而表现出对自身免疫疾病的治疗潜力［11］。影象学和病理学资料显示，青蒿提取物可通过减少抗Ⅱ型胶原抗体反应和炎症细胞对大鼠关节的浸润作用，从而显著减轻大鼠足爪的肿胀［12］。综上所述，中药青蒿对风湿类疾病具有较好的治疗潜力。

由于大多数风湿类疾病在活动期多表现为关节疼痛、肿胀，活动受限、低烧等不适，类似于中医的热痹证，故病人在此阶段往往承受巨大的心理和经济压力。青蒿是传统的清虚热药，但亦广泛运用于清湿热痰浊，如《重订通俗伤寒论》所记载的蒿芩清胆汤［13-14］、 《圣济总录》所记载的蒿豉丹等。本实验着眼于观察青蒿对热痹证的治疗作用，对62 例患者进行了为期8 周的临床观察，发现青蒿治疗组中的急性期炎症标志物(如ESR、CRP、TNFa、IL-1、IL-6、IL-8)较治疗前均有显著改善(P ＜0.05)，改善程度亦显著好于对照组(P ＜0.05)。在总体疗效上，治疗组关节疼痛、肿胀、触痛、发热、晨僵、皮温高、口渴、汗出、面赤、咽痛、大便结、小便黄、口疮、烦闷等热痹征象显著改善，总有效率高达87.50%，明显好于对照组(P ＜0.05)。这些结果表明，青蒿不仅可清虚热、止烦乱，还能用于实热痹证的治疗，对改善活动期RA 症状及提高疗效具有重要的作用。

在治疗过程中，两组均出现贫血、白细胞轻度减少的病人各1 例，其症状轻微，在调整常规抗风湿药甲氨喋呤用量后自行恢复，推测此2 例副反应发生的原因可能与甲氨喋呤有关，因为在将其用量从15 mg/周下调到10 mg/周后，2 例患者均恢复正常。

由于纳入热痹证患者的数量较少，故本实验仅对青蒿提取物治疗热痹证的作用进行了初步探讨。结果显示，青蒿改善急性期反应物ESR、CRP，抑制致炎细胞因子TNFα、IL-1、IL-6、IL-8，与以往的研究结果一致［15-18］，为青蒿治疗热痹证提供了进一步的依据。尽管如此，尚需大样本的随机对照证据的支持。

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