抗血管内皮生长因子促进结核性肉芽肿内血管正常化并改善小分子的传递



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抗血管内皮生长因子促进结核性肉芽肿内血管正常化并改善小分子的传递

Datta M, Via LE, Kamoun WS, et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment normalizes tuberculosis granuloma vasculature and improves small molecule delivery. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015,112(6):1827-1832.

全球每年近2 000 000例患者死于结核病，而且耐药结核病患者也在增加。结核性肉芽肿是结核分枝杆菌致病过程中形成的典型病理改变，肉芽肿形成可降低抗结核药物的穿透性、降低其杀菌功能，因此是导致结核病患者需要长疗程治疗的原因之一。结核性肉芽肿在形态上与恶性实体瘤具有相似性，表现在局部形成一个低氧的微环境且高度纤维化。血管内皮生长因子(VEGF)信号通路抑制剂贝伐单抗，可促进肿瘤血管向正常化方向发展，重建肿瘤血管网络，有利于化疗药物进入肿瘤内部，增强抗肿瘤药物疗效，已在临床广泛应用。VEGF抑制剂是否能够促进结核性肉芽肿血管向正常化方向发展，改善小分子的传递，目前尚不清楚。作者针对这一问题展开研究。

对耐多药结核患者胸外科手术切除的肺部标本和结核分枝杆菌菌株HN878气溶胶感染新西兰兔，并对患者和实验兔切除的肺部标本进行免疫组织化学检测，观察分析VEGF的表达和血管形成状况。同时采用18F-脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影-CT(18F-FDG PET-CT)检测动物模型肺部肉芽肿的体积、密度和FDG的摄取情况。然后用贝伐单抗对6只感染兔模型进行治疗，使用剂量为5 mg/kg，每周1次静脉缓慢滴注；对照组为4只感染兔模型，使用生理盐水进行静脉滴注。观察治疗后两组的血管形成和小分子物质的传递情况的差异。

结果发现：(1)人及兔的结核性肉芽肿均表达较高的VEGF，围绕肉芽肿中心坏死的巨噬细胞层中表达最高。(2) 微血管在结核性肉芽肿中分布及形态不均衡。对人及兔的肉芽肿内皮细胞染色显示，微血管在肉芽肿外围区域密集增多，在中心坏死区域减少、甚至缺失。(3) 微血管在结核性肉芽肿中功能发生变化。 使用低分子量荧光探针，分析兔的肉芽肿组织对小分子物质的传递。结果显示与正常肺组织相比，肉芽肿组织中小分子物质的传递显著降低。(4) 贝伐单抗治疗可使肉芽肿中血管分布的范围及数量发生变化，并使其趋向正常化。(5) 贝伐单抗治疗提高了结核性肉芽肿对小分子物质的转运能力，改善了结核性肉芽肿内的氧合作用。同样使用低分子量荧光探针显示，与对照组相比，贝伐单抗治疗3 d后，兔肉芽肿组织对小分子物质的转运能力大幅度增加，差异具有统计学意义；然而在治疗第8天后，肉芽肿组织对小分子物质的转运能力下降，与对照组相比，差异不再具有统计学意义。

综上所述， VEGF抑制剂可促进结核性肉芽肿血管正常化，如与抗结核药物联合使用，具有增强抗结核药物疗效的潜能。

同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心

上海市结核病(肺)重点实验室

王鹏 编译 沙巍 审校

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.016

2015-05-12)