米库氯铵在日间手术中的应用前景

杨永慧，肖海峰，孙绪德 (陕西省西安市新城区中医医院;陕西省第四军医大学唐都医院麻醉科，陕西西安70038)

0 引言

1975年，Savarese等［1］提出了理想肌松药的概念，米库氯铵符合理想肌松药的要求，自20世纪90年代上市以来，将短效肌松药的发展向前推进了一步.目前，临床使用的肌松药主要为非去极化肌松药，我国以中时效肌松药为主.对于短小手术，以短效肌松药作为首选.日间手术在欧美国家发展迅速，在我国发展缓慢，但随着医疗技术进步及观念的转变，日间手术在国内也具有广阔前景，未来几年必然呈现增长的态势［2］.短效肌松药的出现为日间手术的发展注入了新的活力.现将米库氯铵的特点、临床使用以及日间手术的发展做以概述.

1 米库氯铵的药代动力学、药效动力学、副作用

1.1 米库氯铵的基本特点 米库氯铵是目前临床上最短效的苄异喹啉类非去极化肌松药［3］，主要被血浆胆碱酯酶(plasma cholinesterase，PchE)水解，消除半衰期为2.6～3 min，在体内无蓄积［4］，单次给药或长时间输注在体内不产生快速耐受［5］，术后无需拮抗，可避免因使用拮抗药带来的恶心、呕吐等症状.大量研究证实，米库氯铵的恢复指数在5～9 min之间，恢复时间具有良好的可预见性.目前使用的米库氯铵为三种同分异构体的混合物，分别为反式-反式(50%～60%)、顺式-反式(35%～40%)、顺式-顺式(4%～8%)，其中顺式-顺式被PchE水解的速度较其他两种异构体慢，其消除半衰期约为53 min，肌松强度为其他两种异构体的1/10左右，但在总体中所占比例很小，所以米库氯铵仍属于超短效肌松药.米库氯铵的水解速度与PchE活性具有相关性，肝肾功能异常者水解速度明显较慢.因PchE缺陷引起肌松恢复时间延长的现象国外报道较多，国内未见报道.

1.2 米库氯铵的给药剂量 米库氯铵的ED95(神经肌肉反应95%被抑制的剂量)为0.08 mg/kg，Savarese 等［6］在文献中描述剂量为 0.07 mg/kg，最大肌松效应剂量为0.25 mg/kg.由于米库氯铵神经肌肉阻滞时间短，麻醉维持期适合泵注，维持90%～99%肌颤抑制效应的输注剂量应为5～15 ug·kg-1·min-1;如采用间断给药维持肌松，每隔10～12 min需单次静注0.1 mg·kg-1［7］.吸入麻醉药加强非去极化肌松药的作用已得到公认，有研究表明，吸人1 MAC异氟醚维持麻醉时，米库氯铵输注速率下降30%，用量明显减少.也有研究［8］表明，低温、体外循环的情况下，米库氯铵肌松时效会延长近1倍以上.

1.3 米库氯铵副作用的预防 米库氯铵因其独特的化学结构，常见不良反应为组胺释放，可能的机制为米库氯铵作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使其脱颗粒，导致组胺释放，其组胺释放与药物浓度、注药速度、患者状况以及靶器官的敏感性等有关［9］.若合并支气管哮喘、严重缺血性心脏病或严重低血容量状态，或长期使用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，或者妊娠合并高血压并用硫酸镁治疗后，大量快速静注米库氯铵继发的组胺释放将会引起严重的低血压现象.组胺释放具有自限性，可通过小剂量预注、减慢静注速度、预先使用抗组胺药物等措施削弱或避免心血管副作用.

2 米库氯铵的临床应用及研究

王敏等［10］在米库氯铵与罗库溴铵的对比研究中发现，米库氯铵和罗库溴铵均为气管内插管的理想肌松剂.米库氯铵因时效短，更适合应用于短小手术.目前国内主要用于腹腔镜胆囊切除、气管异物取出、声带息肉摘除、小儿手术等短小手术中.蓝英平等［11］研究了米库氯铵在无抽搐电休克治疗中的应用，取得了良好效果，在无琥珀胆碱或琥珀胆碱禁忌的情况下，米库氯铵是进行无抽搐电休克治疗的较好肌松剂.在德国一项3000余家医院和急救中心参加的问卷调查中发现［5］，米库氯铵因其短效的药理学特性已逐步取代琥珀胆碱，成为小儿气管插管的首选肌松药.

米库氯铵的代谢受多种因素的影响，但主要受PchE活性的影响，栾爱平等［12］观察了米库氯铵在肾功能衰竭患者中的应用，结果发现米库氯铵可用于肾功能正常与肾衰患者的气管内插管，反复追加无明显蓄积作用，但肾衰组的肌松阻滞深度增强，原因为肾衰患者PchE活性下降所致.分子药理学家对肌松药的神经毒性进行研究后发现［13］，米库氯铵的神经毒性明显低于顺式阿曲库铵，这也为米库氯铵在各类全麻手术中的应用奠定了理论基础，应用前景较好.赵琳等［14］研究后发现，预防性使用组胺受体拮抗剂，在米库氯铵临床诱导剂量(3倍ED95)作用下无明显组胺释放作用，对血流动力学亦无明显影响，气管插管条件优良.在许明星等［15］实施的腹腔镜手术围拔管期的临床观察中，发现经闭环肌松注射系统给予米库氯铵，术后肌松恢复快，发生肌松残余者少且不良反应轻微，和顺苯磺酸阿曲库铵相比，更适合于腹腔镜手术.

3 日间手术的特点及发展

3.1 日间手术特点 日间手术即“门诊手术”，患者当日来院接受手术，术后在麻醉恢复室观察，如无特殊情况，24 h内即可回家.日间手术可解决患者看病贵、住院难的问题，还可提高医疗设备的利用率，减少院内交叉感染的机会.从涉及科室看，有普外、骨科、眼科、耳鼻喉、消化、泌尿、妇科;涉及手术有腹腔镜胆囊切除术、疝修补术、白内障摘除术、支撑喉镜下声带息肉切除术、大隐静脉曲张结扎术、关节镜检查治疗术、包块切除等.以麻醉方式分类，可分为局麻、全麻、椎管内麻醉手术.近年来，日间腹腔镜胆囊切除术(ambulatory laparoscopic cholecystectomy，ALC)在欧美国家悄然兴起［16］，部分欧洲国家的胆囊切除术有50%以上是在日间手术室完成的［17］.微创手术和麻醉技术的发展以及医生观念的转变，使越来越多的手术得以通过日间手术这一模式完成，日间手术的开展具有其客观可行性.

3.2 日间手术在国内外的发展 20世纪初，苏格兰的詹姆斯医生最早报道了他的“日间手术”经验，但在随后数十年里，由于未受到同行肯定，发展缓慢.直到20世纪60年代，美国部分医院开始尝试成立日间手术中心，加拿大、英国、澳大利亚等国家也相继进行了日间手术的实践.1995年，由12个国家的日间手术协会共同组建了国际日间手术协会(international association of ambulatory surgery，IAAS)，日间手术有了长足的发展.近些年来，日间手术量在欧美国家稳步增长，在很多国家已经占其手术量的60%以上.在新加坡中央医院，日间手术病种基本包括了医院的所有科室，其中骨科大约有80%～85%的患者实施了日间手术，整个过程管理有序［18］，该医院麻醉前评估门诊于2003年建立［19］，保障了患者的生命安全，值得借鉴.国内日间手术发展滞后，只在较少的大医院开展了日间手术，而且手术量不大.但自2005年开始，在上海、天津、武汉、成都等地陆续开展了日间手术.西南医院近40%的科室已开展了相关业务，手术量约占全院手术量的40%.华西医院于2009年成立了日间手术中心，涉及十几个科室，手术种类十几种.上海松江区中心医院日间手术中心可能是目前全国最大的日间手术中心，其手术种类、手术量也走在全国前列.总体来讲，我国的日间手术模式提升的空间还很大［20］，未来几年必然呈现出明显增长的态势.

3.3 日间手术快速发展的保障 微创技术和麻醉复苏技术的快速发展为日间手术的发展提供了技术上的保证，日间手术的发展得益于麻醉技术、麻醉设备、麻醉药物的发展.近年来出现的快速显效、能精确预测作用时间、无蓄积和不良反应小的麻醉药、肌松药及镇静药，用于门诊手术，更加安全方便，有利于患者术后快速恢复清醒，使全麻能应用在无须住院的患者，其可靠性和安全系数不断加大.丙泊酚是目前应用最多的静脉麻醉药之一，它诱导迅速、持续时间短、恢复快.七氟醚目前在临床上使用广泛，有研究表明，很适合日间手术.瑞芬太尼半衰期为3～5 min，体内无蓄积，镇痛强度大，非常适合日间手术.米库氯铵为短效肌松药，肌松恢复时间具有可预见性，术后无需拮抗，还可避免因使用新斯的明带来的恶心、呕吐等症状，为日间手术的首选肌松药.

4 展望

米库氯铵单次给药或长时间输注不产生快速耐受，无明显蓄积，PchE正常时肌松恢复快，虽有组胺释放作用，但通过预注法或减慢静注速度均可大幅降低避免，离体实验证明无神经毒性.上述优点决定了其在日间手术麻醉等领域具有广阔的应用前景.顺式阿曲库铵为阿曲库铵十几种同分异构体中的一种，几乎无组胺释放作用.同理，如对米库氯铵三种同分异构体进行改进，或许能减轻组胺释放，使其在临床使用中发挥更好的作用.对于短小手术，如能开发作用时间超短的反式米库氯铵，则更有助于日间手术患者术后肌松的迅速恢复.

［1］Savarese JJ，Kitz RJ.Does clinical anesthesia need new neuromuscular blocking agents［J］.Anesthesiology，1975，42(3):236-239.

［2］孔庆健，朱新伟，周 璞，等.日间手术中心管理模式的实践［J］.中国卫生质量管理，2009，16(1):26-29.

［3］Frampton JE，McTavish D.Mivacurium.A review of its pharmacology and therapeutic potential in general anaesthesia［J］.Drugs，1993，45(6):1066-1089.

［4］Ezzine S，Donati F，Varin F.Mivacurium arteriovenous gradient during steady state infusion in anesthetized patients［J］.Anesthesiology，2002，97(3):622-629.

［5］Nauheimer D，Fink H，Fuchs-Buder T，et al.Muscle relaxant use for tracheal intubation in pediatric anaesthesia:a survey of clinical practice in Germany［J］.Paediatr Anaesth，2009，19(3):225-231.

［6］Savarese JJ，Ali HH，Basta SJ，et al.The clinical neuromuscular pharmacology of mivacurium chloride(BW B1090U).A short acting nondepolarizing ester neuromuscular blocking drug［J］.Anesthesiology，1988，68(5):723-732.

［7］鲁显福，曾因明.米库氯铵的过去、现在与未来［J］.国际麻醉学与复苏杂志，2010，31(5):423-426.

［8］Gan TJ，Quill TJ，Pressley C，et al.A comparison of mivacurium dosage requirements during isoflurane and desflurane anesthesia［J］.J Clin Anesth，1996，8(4):301-306.

［9］马亚利，郭庆夺，李 睿，等.静脉注射顺式阿曲库铵对全麻患者的组胺释放作用［J］.中华麻醉学杂志，2009，29(1):89-90.

［10］王 敏，刘 毅，米卫东.米库氯铵与罗库溴铵用于麻醉诱导时插管条件及安全性比较［J］.解放军医学院学报，2013，34(7):729-731.

［11］蓝英平，梁天北，王毅伟.米库氯铵在无抽搐电休克治疗中的应用［J］.临床麻醉学杂志，2014，30(6):584-585.

［12］栾爱平，庄心良，屈桂莲，等.美维松在终末期肾功能衰竭患者的临床应用［J］.中华麻醉学杂志，1995，15(3):114-116.

［13］Lirk P，Longato S，Rieder J，et al.Cisatracurium，but not mivacurium，inhibits survival and axonal growth of neonatal and adult rat peripheral neurons in vitro［J］.Neurosci Lett，2004，365(2):153-155.

［14］赵 琳，韩如泉，崔伟华.抗组胺药预防米库氯铵引起组胺释放反应的临床研究［J］.世界中西医结合杂志，2013，8(12):1239-1242.

［15］许明星，闵 鑫，方立群，等.米库氯铵静脉注射与闭环靶控输注的药效学比较［J］.临床麻醉学杂志，2013，29(6):529-531.

［16］徐 靖，王西墨.日间腹腔镜胆囊切除术进展［J］.中华腔镜外科杂志，2012，5(1):58-61.

［17］Voitk AJ.Is outpatient cholecystectomy safe for the higher-risk elective patient?［J］.Surg Endosc，1997，11(12):1147-1149.

［18］宋琳琳，蔡明辉，王东信，等.新加坡中央医院麻醉前评估门诊实施概况［J］.临床麻醉学杂志，2010，26(4):366-367.

［19］孔庆建.我眼中的新加坡日间手术中心［J］.中国医院院长，2007，6:28-30.

［20］马洪升，戴 燕.日间手术治疗模式国内外发展简述［J］.中国医院管理，2012，32(1):47-48.