益精补阳还五汤对中晚期青光眼患者视神经保护作用的临床研究

杨 华 尹连荣 高健生 张丽霞 刘 健 王民秀 李 欣

·论著：临床经验·

益精补阳还五汤对中晚期青光眼患者视神经保护作用的临床研究

杨 华 尹连荣 高健生 张丽霞 刘 健 王民秀 李 欣

目的观察益精补阳还五汤对中晚期气虚血瘀型青光眼患者视神经的保护作用。方法将100例眼压控制的中晚期气虚血瘀型青光眼患者随机分为治疗组和对照组，各50例，治疗组给予口服益精补阳还五汤颗粒剂治疗，对照组给予口服腺苷钴胺片治疗，疗程均为3个月。观察视力、眼压、视野、中医证候、视觉生活质量（VRQL）评分变化。结果治疗后，2组视力变化评分、眼压变化评分接近，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组的视野变化评分、中医症状变化评分好于对照组（P＜0.05），VRQL总分及各子项评分的增加值也高于对照组（P＜0.05）。结论益精补阳还五汤可改善中晚期气虚血瘀型青光眼患者视野、中医证候、视觉生活质量，疗效优于腺苷钴胺。

益精补阳还五汤；青光眼；气虚血瘀；视神经保护

青光眼是第二位致盲眼病，据不完全统计，仅中国就有940万青光眼患者，其中56%为单眼盲，19%为双眼盲，即使非盲患者，随病变发展，其生活质量也会受到严重的影响〔1〕。目前主要是通过手术或药物降眼压来保护青光眼患者视功能，但由于青光眼的致病因素具有多重性，部分患者即使已经最大限度地降低了眼压，却仍存在进行性视功能损害〔2〕。中医药在保护青光眼患者视功能方面有一定的疗效，文献报道川芎嗪、灯盏细辛、葛根素、银杏叶制剂等〔3〕都能保护和改善眼压已控制的青光眼患者的视功能。2005年我们观察了益精补阳还五汤（补阳还五汤加减方）对眼压已控制青光眼患者视功能的影响，并进行了动物实验〔4〕，结果显示该处方具有保护视网膜神经节细胞的作用，对中晚期患者亦有效。为进一步评价该处方对此阶段青光眼视功能的保护作用，我们以中晚期青光眼患者为研究对象，设计随机对照试验观察药物作用，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

随机对照单盲临床研究。研究对象为2010年1月至2013年12月中国中医科学院眼科医院门诊就诊的、控制至靶眼压3个月后的中晚期青光眼患者，辨证属气虚血瘀证。采用随机信封法随机分为治疗组和对照组。临床方案已经过本院伦理委员会批准。

中晚期青光眼诊断标准：参照袁援生的《现代临床视野检测》〔5〕，青光眼阈值视野出现弓形暗点、环形暗点。眼压控制到靶眼压3个月[靶眼压：Goldman眼压计测定24 h眼压曲线各次眼压值≤基线眼压的70%，波动值≤5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]。

气虚血瘀证诊断标准：主症：双眼视物昏矇，眼珠胀痛，视力下降，视野缩小。次症：神疲乏力，气短懒言，胸胁刺痛。2个主症+1项次症即可诊断。

纳入标准：（1）中晚期青光眼患者。（2）辨证为气虚血瘀证。（3）近视力矫正≥J6。（4）未使用其他血管扩张剂或神经营养药，或既往曾使用此类药物，纳入前已停药1个月或1个月以上。（5）签署知情同意书。

排除标准：（1）患有其他眼底病变。（2）伴有心肝肾功能不全。（3）正在参加其他药物临床实验的患者或合并使用同类中药和其他治疗者。（4）受试者不愿参加临床试验者。

1.2 干预方法

药物治疗：（1）治疗组：口服益精补阳还五汤颗粒。组方：黄芪50 g、当归尾10 g、赤芍10 g、川芎g克、红花6 g、葛根30 g、菟丝子10 g、枸杞子10 g。委托北京康仁堂药业有限公司将所有试验用药制备成中药配方免煎颗粒，每次1袋，每日2次，共3个月。（2）对照组：口服腺苷钴胺片，0.5 mg，每日3次，共3个月。

宣教：包括认知教育（进行青光眼相关知识宣教，介绍有关治疗药物的作用和副作用，使患者能够正确使用、领会和配合医疗）、心理教育（宣讲青光眼发病的心理诱因，使患者保持乐观豁达的情绪，针对患者的心理情绪问题进行干预）、生活指导（倡导健康的生活方式，诸如充足睡眠、避免过劳、规律起居、不宜在黑暗中驻留过久等，纠正不良的生活习性）等。

1.3 观察指标

药物干预前及干预结束后进行如下检查。

最佳矫正视力（BCVA）：采用国际标准视力表，用小数记录。

日平均眼压：测量7时、10时、14时、18时眼压，计算均值。

视野：应用Octopus101型视野计阈值检查程序（G2程序），记录平均光敏感度（MS）和平均缺损（MD）。

中医症状：对视物模糊、眼胀、神疲乏力等中医症状进行记录。

视觉生活质量（VRQL）评分〔6〕：共6项内容。（1）读写：读路标、读报纸、玩纸牌、看电视、读眼药水瓶上的字、填写表格。（2）行走：辨认行人、过马路、碰撞物体、行走迟缓。（3）暗适应：在黑暗中行走、从明亮的房间进入黑暗的房间。（4）家务劳动：洗衣或做饭、在拥挤的架上寻找物品、缝纫。（5）驾驶：骑自行车、在白天驾驶、在夜间驾驶。（6）室外活动：在他人家中或饭店与人会面、参加运动、购物。每项6个备选答案：无困难（4分）、轻微困难（3分）、困难（2分）、非常困难（1分）、由于视力低下无法完成（0分），未做过或由于其他原因感觉困难（统计时排除该项）。分别计算6项平均得分，每项得分均数乘以25得到VRQL总分。

1.4 疗效评价

视力变化评分〔7〕：BCVA提高4行及以上，3分；BCVA提高3行及以上，2.5分；BCVA提高2行及以上，2分；BCVA提高1行以上，1.5分；BCVA提高1行或不变，0分；BCVA下降，-1分。视力在0.1以下，按无光感、光感、手动、数指、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1分级。

眼压变化评分：设Δ眼压=治疗前日平均眼压-治疗后日平均眼压。|Δ眼压|≥5 mm Hg，±5分；2 mm Hg≤|Δ眼压|＜5 mm Hg，±3分；|Δ眼压|＜2 mm Hg，0分。对于±5分和±3分，当Δ眼压＞0时取正值。

视野变化评分：设MD%=MD/（MS+MD）× 100%，ΔMD%=MD%治疗前-MD%治疗后。|ΔMD%|≤5%，0分；|ΔMD%|＞5%，±7分；|ΔMD%|＞10%，±14分；|ΔMD%|>15%，±28分。当ΔMD%＞0时取正值。

中医症状变化评分：主要对视物模糊、眼胀、神疲乏力3项症状的变化进行量化。症状消失1分；症状减轻0.5分；症状不变0分；症状加重-1分。每项满分1分，3项满分共3分。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学处理，计量资料符合正态分布者，以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；否则以中位数（第一四分位数，第三四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入患者100例（100只眼），男性45例，女性55例，年龄45～83岁，平均年龄63.7岁，病程1～9年，平均5年，其中原发性开角型青光眼24例，原发性闭角型青光眼76例。治疗组50例，男性23例，女性27例；45～60岁11例，60～75岁32例，75岁以上7例；视力0.1～0.3者13例，0.4～0.6者17例，0.8～1.5者20例；对照组50例，男性26例，女性24例；45～60岁16例，60～75岁26例，75岁以上8例；视力0.1～0.3者12例，0.4～0.6者19例，0.8～1.5者19例。2组治疗前性别、年龄、视力差异均无统计学意义（P＞0.05）

2.2 视力变化

治疗组治疗前BCVA0.60[0.50，1.00]，治疗后0.60 [0.50，0.85]，视力疗效评分0.0[0.00，0.00]；对照组治疗前BCVA 0.80[0.50，1.00]，治疗后0.80[0.50，1.00]，视力疗效评分0.0[0.0，0.0]。2组视力变化评分接近，差异无统计学意义（Z=-1.029，P=0.303）。

2.3 眼压变化

治疗组治疗前日平均眼压（15.06±3.37）mm Hg，治疗后（14.53±3.52）mm Hg，眼压变化评分0.0[0.0，0.0]；对照组治疗前日平均眼压（15.46±3.00）mm Hg，治疗后（15.58±3.00）mmHg，眼压变化评分0.0[0.0，0.0]。2组间眼压变化评分比较，差异无统计学意义（Z= -1.242，P=0.214）。

2.4 视野变化

治疗组治疗前视野MD 8.3[2.0，17.6]dB，治疗后7.9[2.6，16.0]dB，视野变化评分7.0[0.0，28.0]；对照组治疗前MD 7.0[3.2，16.0]dB，治疗后7.9[3.0，17.2] dB，视野变化评分-14.0[-14.0，14.0]。治疗组视野较前改善，对照组视野MD较前略有增加，组间视野变化评分差异有统计学意义（Z=-2.604，P=0.009）。

2.5 中医证侯疗效

治疗组中医症状变化总分2.00[1.5，2.1]，对照组中医症状变化总分0.5[0.5，0.5]，治疗组中医症状变化总分高于对照组（Z=-7.829，P＜0.001）。

2.6 视觉生活质量（VRQL）评分

治疗前，治疗组VRQL总分69.5[54.1，85.0]，前述（1）～（6）子项评分分别为2.9[2.4，3.3]、3.0[2.0，4.0]、2.0[2.0，3.0]、2.8[2.6，3.2]、3.0[2.0，3.6]、3.0[2.0，3.3]；对照组VRQL总分70.8[57.5，87.0]，6个子项评分分别为3.0[2.4，3.3]、3.0[2.0，4.0]、2.0[3.0，3.0]、3.0[2.4，3.3]、3.0[2.0，4.0]、3.0[2.0，3.3]，总分及子项评分差异无统计学意义（P＞0.05）。

治疗后，治疗组VRQL总分70.8[58.3，89.6]，各子项评分3.0[2.4，3.3]、3.0[2.0，4.0]、2.0[3.0，3.0]、3.0 [2.6，3.6]、3.0[2.0，4.0]、3.0[2.0，3.6]；对照组VRQL总分70.8[58.3，85.8]，各子项评分3.0[2.4，3.3]、3.0 [2.0，4.0]、2.0[3.0，3.0]、3.0[2.6，3.3]、3.0[2.0，4.0]、3.0 [2.0，3.0]。治疗组VRQL总分变化值（治疗后-治疗前）2.0[0.8，3.0]，对照组总分变化值1.0[1.0，2.0]，前者高于后者（Z=-0.542，P=0.011）；治疗组VRQL各子项评分的变化值亦高于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

青光眼的发病机制假说众多，各种假说中较为有意义的是谷氨酸的毒性作用〔8〕、神经营养因子的中断〔9〕、血液供应的异常〔10〕、反应性胶质细胞的活化〔11〕、一氧化氮的毒性作用〔12〕及免疫系统功能失调〔13〕，但迄今尚未存在任何一种假说可以充分解释青光眼的各种病理改变。然而，各种病理改变共同的作用是导致视网膜神经节细胞凋亡，进而引发患者视觉的进行性不可逆的损害，这一观点已得到了普遍认同〔14〕，因此，如何抑制视网膜神经节细胞凋亡已成为青光眼视神经保护的关键问题。

近年来的流行病学调查、临床实践及实验研究均揭示了青光眼致病因素的多重性，眼压的异常升高是青光眼发病过程中的主要危险因素，但不是唯一因素。许多青光眼患者眼压已控制但视功能损害仍在继续。既然青光眼致病因素具有多重性，如果单纯使用针对一种致病因素的药物应该很难取得满意疗效，因此，寻找一种能够作用于多途径和多环节的药物来抑制视网膜神经节细胞凋亡，可能是遏制青光眼患者视神经进行性损害的有效手段。有研究发现，中药成分可有效保护视网膜神经节细胞〔15-16〕，我们认为中药组方有可能从整体和多方位对人体进行调理，可满足多途径和多环节保护的要求。

从中医的角度来看，本病可归属青风内障范畴，古今医家著述甚多。《证治准绳·杂病·七窍门》谓：“青风内障证，视瞳神内有气色昏蒙，如青山笼淡烟也。然自视尚可，但比平时光华则昏蒙日进。急宜治之，免变绿色，变绿色则病甚，而光没矣。”《眼科金镜》：“青风此症，瞳人俨然如不患者，但微有头旋及生花，转眼昏矇。”本病初起多以实证为主，以肝郁气滞、水湿停滞为主，随着病情进展，可表现为本虚标实。本虚多为脾气亏虚、肝肾不足、气血虚弱；标实多为痰浊、瘀血。病变后期可以虚实夹杂或以虚证为主。中晚期患者多属气虚血瘀证，治法：益气活血。常用方：补阳还五汤加减〔17〕。

益精补阳还五汤组方包括：黄芪、当归尾、川芎、红花、赤芍、葛根、菟丝子、枸杞子。方中重用黄芪，大补脾胃之元气，令气旺血行，瘀去络通，为君药；当归尾长于活血，具有化瘀而不伤血之妙；川芎、红花、赤芍助当归尾活血化瘀，葛根升阳、活血、通络，共为臣药；菟丝子、枸杞子补益肝肾之精气为佐药；川芎兼引诸药上行于头目为使药。本方的配伍特点是重在补气，配伍活血，使气旺血行，活血而不伤正，共奏补气活血益精明目之功。

本次临床研究结果显示，益精补阳还五汤对中晚期气虚血瘀型青光眼患者视功能具有一定的保护作用，好于腺苷钴胺，其在改善中晚期青光眼患者中医证候、生活质量方面也优于腺苷钴胺，为中药青光眼视神经保护治疗提供了一条新思路。益精补阳还五汤中包含益气、活血、补肾三类中药，各类中药对中晚期青光眼视神经是否均具有保护作用，它们相互关系如何，保护机制如何，尚不明确，拟作为我们下一步的研究目标作进一步探索。

[1]HA Quigley，Broman AT.The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020[J].Br J Ophthalmol，2006，90（3）：262-267.

[2]Wong TY，Mitchell P.The eye in hypertension[J].Lancet，2007，369（9559）：425-435.

[3]徐亮.青光眼筛查是否必要和可行?[J].中华眼科杂志，2003，39（4）：454-456.

[4]尹连荣，徐胜利.补阳还五汤加减对高眼压大鼠视网膜神经节细胞的保护作用[J].眼科新进展，2008，28（3）：84-87.

[5]袁援生，陈晓明.现代临床视野检测[M].北京：人民卫生出版社，1996：187-191.

[6]骆荣江，卓业鸿，刘韶瑞，等.青光眼患者视觉相关生活质量调查及对策[J].中国康复理论与实践，2009，15（3）：261-262.

[7]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：304.

[8]Ohguro H，Kawamura H，Maruyama I，et al.A high dietary in take of sodiumglutamate as flavoring causes gross changes in retinalmorphology and function[J].Exp Eye Res，2002，75（3）：307-315.

[9]Yip HK，So KF.Axonal regeneration of retinal ganglioncells：effect of troph ic factor[J].Prog Ret in Eye Res，2000，19（5）：559-575.

[10]Osborne NN，Chidlow G，Layton CJ，et al.Optic nerve and neuroprotection strategies[J].Eye，2004，18（11）：1075-1084.

[11]Flammer J，Orgul S，Costa VP，et al.The impact of ocular blood flow in glaucoma[J].Prog Retina Eye Res，2002，21（4）：359-393.

[12]Yuan L，Neufeld AH.Activated microglia in the human glaucomatous optic nerve head[J].J Neurosci Res，2001，64（5）：523-532.

[13]Liu B，Neufeld AH.Expression of nitric oxide synthase-2（NOS-2）in reactive astrocytes of the human glaucomatous optic nerve head[J]. Glia，2000，30（2）：178-186.

[14]Wax M，Yang J，Tezel G.Autoantibodies in glaucoma[J].Curr Eye Res，2002，25（2）：113-116.

[15]项敏泓，钟一声，张兴儒.灯盏细辛对兔高眼压视网膜神经节细胞活性的作用[J].眼科新进展，2005，25（5）：414-416.

[16]李海龙，李红，韩华云.银杏叶提取物对大鼠慢性高眼压视网膜损伤的保护作用[J].国际眼科杂志，2007，7（2）：414-416.

[17]张丽霞，王民秀，邓晓辉.病证结合治疗原发性开角型青光眼的临证思路[J].中国中医眼科杂志，2012，22（1）：66-68.

Clinical trial of 100 cases on Yijing Buyang Huanwu Decoction in protecting optic nerve of middle-advanced stage glaucoma with qi deficiency and blood stasis syndrome

YANG Hua,YIN Lianrong,GAO Jian-sheng,et al.Eye Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China

OBJECTIVE To observe the protective efficacy of Yijing Buyang Huanwu Decoction on optic nerve in middle-advanced stage glaucoma cases with qi deficiency and blood stasis syndrome.METHODS We randomly divided 100 glaucoma patients with qi deficiency and blood stasis syndrome whose intraocular pressure were controlled into treatment and control group with 50 cases in respective.Buyang Huanwu Decoction was applied in treatment group,and Cobamamide Tablets was administrated in the control group.The course of treatment lasted 3 months.Changes of visual acuity,intraocular pressure,visual field,TCM syndrome and vision related quality of life（VRQL）were observed.RESULTS After treatment,scores of visual acuity and intraocular pressure were similar,in that there was no significant difference in two groups;scores of visual field,TCM syndrome in treatment group were better than counterparts in control group（P＜0.05）;increases of total score and sub items of the VRQL in treatment group were also higher than data of control group（P＜0.05）.CONCLUSIONS Yijing Buyang Huanwu Decoction was better than the Cobamamide Tablets control group in improving visual field,TCM syndrome,VRQL,and the effective rate of middle-advanced stage glaucoma patients with qi deficiency and blood stasis syndrome.

Yijing Buyang Huanwu Decoction;Glaucoma;qi deficiency and blood stasis;optic nerve protection

R775

B

1002-4379（2015）06-0405-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.06.006

1首都医学科技发展基金项目（SF-2009-Ⅱ-05）

2博士后基金资助（20100480429）

中国中医科学院眼科医院，北京100040

尹连荣，E-mail：yinlrye@126.com