临床研究项目风险识别与评价*

李红英，柴华旗，徐溢涛

（1 苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏 苏州 215006，hy8811@163.com；2 苏州市立医院本部，江苏 苏州 215000）

·科研伦理·

临床研究项目风险识别与评价*

李红英1，柴华旗2**，徐溢涛1

（1 苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏 苏州 215006，hy8811@163.com；2 苏州市立医院本部，江苏 苏州 215000）

临床研究存在相应风险，在研究期间有时可造成患者/受试者直接的身心健康损害甚至生命安全，也有的在研究结束后一定时期或在子代才反映出其远期不良效应。论述了临床研究项目风险的分类方法，依据其影响因素将风险分为自身性和人为性两类，并从自身性风险、研究者风险、申办者问题和受试者问题这四个方面详细探讨了风险的识别及其评价。在此基础上提出了规避风险的策略：构建临床研究和伦理管理运作监管平台，加强对研究项目风险的外部监督，申办者或研究者各司其职，加强机构伦理委员会能力建设，充分发挥机构伦理委员会职能，风险转移，降低研究风险。

临床研究；风险；识别与评价；机构伦理委员会

受研究设计团队能力及研究方法科学性，前期研究、数据信息，审查机构程序规范及中立性，方案实施过程管理及监管机制，有无远期效应评估等诸多因素影响，风险识别及评价是当前机构伦理委员会难以独立承担的责任。但在目前机制下还需尽力发挥其职能，以降低风险。

1　风险分类

在立项设计和项目实施过程中及研究结束后的一定时间内，因研究方法和特殊干预措施、设计、产品靶向效应等不同会产生相应风险。可造成受试者身心损害或社会适应性方面（比如违背保密协议所带来的歧视）、经济上的风险或导致集体及国家资源流失，研究者或申办者信誉损害，甚至人类社会风险。风险有程度的不同和可能性方面两个维度，可能性有时无法确定。预期受益最低的研究（基础研究、I期临床药物试验，特别是药物首次人体试验等研究）通常风险最高，而预期受益最高的研究（Ⅲ期研究）通常风险最低。［1］研究项目风险分类方法多样，为便于识别和评价，笔者依据影响因素将风险分为自身性和人为性两类。

2　风险识别及评价

风险识别是指识别和拟定研究项目究竟存在哪些风险及风险的程度，审查及监管者应从研究方案及材料中予以分类和识别，并审核有无相应处理预案？即风险是否可以最小化。处理预案的科学性和可行性依据是否成立？通过综合评价以确保受试者安全和利益最大化。

2.1自身性风险

研究项目本身存在的风险为自身性风险。即风险不仅来自药物/医疗器械产品本身，也来自研究方法及设计。如药物、医疗器械、载体产品的临床试验等。除双盲或安慰剂风险外，临床试验产品还存在靶向作用，即药效，包括不良反应，合并用药产生的效应等。如抗凝剂类药物临床研究就有出血风险；抗肿瘤类药物具骨髓抑制作用；合用糖皮质激素，有受试者机体抵抗力下降和低血钾等风险；2012年10月，澳大利亚医疗产品管理局（TGA）发布临床试验显示来那度胺与第二原发恶性肿瘤发生率升高。［2］医疗器械中生物材料、辅料（如增塑剂）相关毒理与组织、血液相容性和择析作用所产生的风险，如第二代高分子一次性输液管增塑剂导致的药效下降、产生有毒物质等。

新技术临床应用性研究中亦存在风险。如器官移植技术研究中，就有手术合并症或并发症、免疫抑制剂应用过程中可能发生的不良反应。异种移植研究反对者的理由就是导致人类感染内源病毒的风险不能排除。人类辅助生殖技术临床应用性研究，诊疗方案、手术操作对父辈、子代、家庭有因当前诊疗方案设计及人工操作性风险。脐带间充质干细胞治疗某脏器衰竭及硬化的临床应用研究，注入扩增细胞凋亡速度过快及数量过多可加重原发病，激发第二种细胞生长有导致肿瘤发生之风险。

2.2研究者风险

2.2.1研究者及其团队在临床研究方案设计或实施过程中因认识不足、违规操作等所致的风险。

一些临床研究者在项目设计、策划时，因受经费、经验、能力、条件和对伦理、相关法规知识等认识不足，科学性、可行性、规范性等常存缺陷，实施随意性大，风险及责任意识较淡薄。如①项目设计不依据其发病就医人数实际及统计学要求，盲目或随意设定研究病例数，在研究中暴露过多受试者，增加了项目风险。②研究依据不足、研究措施不严谨，告知不足、随意取样本及增减病例数等常有发生。③盲目承接来自他方的合作性研究，出现违规操作或隐瞒告知等侵权行为。④将研究置于诊疗疾病之首。

2.2.2研究者因在研究项目中所扮演角色、对方案的理解和熟悉程度、精力受限，常常出现违背临床研究方案的现象。

导致此类现象发生的原因主要为认识不足、责任意识不强或事务太多，对研究方案、单位环境及规则不熟，纳入受试者、或检测不按方案进行或违背合并用药，出现人为性违背方案。这不仅影响数据的收集和研究正常进行，更严重的会使患者/受试者就医、健康和生命安全受到威胁。

2.2.3超说明书用药或自行扩大药物适应症。

近年来，医生以超适应症用药或创新诊疗为主要内容开展的临床研究逐渐增加，并且常以研究者或企业资助研究者名义进行。超说明书用药临床研究中有超适应症、超剂量、三线药作一线药选用或改变使用途径。因部分医生对常规诊疗和试验性诊疗的界限把握不严，将患者的诊疗置于自己的认识之中，一项临床新疗法未作任何申报或经医院或伦理委员会形式审查批准后便开始常规使用。一但产生风险，研究者得不到法律保护，机构及伦理委员会信誉亦会受损。

2.2.4利益性研究。

一些研究者为了经济利益和学科或个人发展，借研究之名承接一些不当研究，开“套餐”检查，甚至将临床研究作为有效的治疗方案提供给患者。目前，一些临床试验或研究已使患者/受试者利益受损，国家或集体资源在变相流失，医疗、研究环境被扭曲。

2.2.5行政法规及科学监管体系的风险。

目前我国临床研究和临床诊疗新技术的伦理审查处于头重脚轻、监管不力的状态。全部重担和风险控制交给医疗机构伦理委员会，风险难以避免。

目前我国机构伦理委员会的运行和管理机制很容易使其成为附属于医院的角色，即其工作只是围着医院领导的指挥棒开展或起着某种装饰的作用。伦理委员会很容易受医院决策者权力和意志的影响，从而无法保证公正、及时、有效地开展伦理审查工作。目前机构伦理委员会重视项目初次审查，对研究过程跟踪审查不足，部分已通过的项目会发生违规行为，如诱导受试者、隐瞒告知甚至不告知、自行更改研究方案或方案违背、严重不良事件不上报、对受试者损害赔偿/补偿不到位等。伦理委员会未能及时干预，研究过程和远期效应伦理监管落空，甚至出现伦理审查在研究之后进行。这不仅削弱了伦理审查的实际意义，也使受试者面临的潜在风险难以得到有效控制。许多医疗机构科研管理部门未开展审批由临床研究者自发或所在行业学会/协会联合发起，涉及药物、器械和诊疗方法的探索性或观察性研究项目。如果机构不审批，伦理审查能否代替机构审批？目前，此类科研项目的合法性不明确，伦理委员会批准后，普遍缺乏过程及后续效应的持续监管。当前，伦理审查面临各方利益、“双重标准”和审查质量等方面的考验。［3］

目前机构伦理委员会成员除缺乏GCP培训外，还缺乏科学、规范、长期培训计划，落实和考核制度。特别是一些机构高层管理者担任要职，专业、精力有限，秘书不专业或专业不专职；加之一些申办者的干预，成员审阅材料的时间不充足；不聘请相关专业人员参与专业科学设计及风险防御内容的审查，人为导致伦理审查流于形式。

2.2.6临床试验导致受试者、国家或集体资源流失。

目前药物或医疗器械产品临床试验造成受试者相关性伤害多由受试者或当地政府医保买单。因认识及监管缺陷，研究造成受试者相关性伤害时本应由申办者承担赔偿和补偿义务，但目前95%的境外企业研究方案中明确告知损害赔偿内容为：例一，如果参加本项研究可能会给您或者您的保险公司带来附加费用，请与您的研究医生进行讨论。如果您因服用研究药物或者进行书面研究计划（研究方案）中要求的任何医学操作而发生躯体损伤，对于因治疗这些损伤而发生的合理的、常规的医疗费用中您的保险公司或者政府基金未能交付的部分，您将获得补偿……。［4］例二，损害赔偿：申办方将支付直接因研究药物所导致的损伤的医疗费用。……申办者不负责支付因试验预期的不良反应发生的任何费用，例如血液学、过敏等方面的毒性反应……。这有违GCP及研究伦理准则，虽有事后被动上报，但多流于形式。目前，因我国临床试验监管落空已造成受试者、国家或集体资源在变相流失，医疗及科研环境扭曲。

2.3申办者问题

2.3.1经济利益影响研究。

申办者出于经济利益考虑，往往存在监查员队伍不稳定，研究损害赔偿不规范或采取不同的赔偿方式的现象。监察员队伍不仅不稳定，且多未接受监查员规范培训，责任意识不强。为了保证研究项目如期完成，申办者会隐瞒SAE或轻描淡写表达研究可能的风险，甚至有在延长研究项目中不如实告知前期研究的相关风险的现象。

2.3.2申办者统一软件系统管理和样本检测仅供研究者参考。

申办者为了避免各中心检测值的误差和数据管理等，设立相应管理软件和收集临床样本统一进行检测或反馈。但他们是以收集临床研究所需资料为主，关心的是他们所需受试者入组阳性指标，而对受试者临床检测异常值并未关心和及时提醒，如果研究者依赖其系统反馈报告，忽略临床表现，常会导致风险产生。因此，研究者参与方案设计，伦理委员会审查需关注细节管理。

2.3.3风险扩大化和社会危害。

一些申办者为了节省经费，尽可能减少病例数，缩短疗程，从而使发生率低、罕见的不良反应可能被遗漏。试验药物的疗程主要根据试验的疗效指标而非安全性指标设计，时间普遍较短，对于长期的不良反应无法观察到。一些药物的不良反应具有极大的隐蔽性和滞后性，仅凭试验设计的几项安全性指标无法捕捉到。试验偏倚的危害是显而易见的，它干扰了行政部门对药物上市的判断，让看似安全的、疗效差的药物上市，没有把风险控制在小规模的试验人群，而使风险扩大化和社会化，［6］干预机构伦理委员会工作。此外，还会发生未来风险，如未来患者知悉后产生的不满或纠纷、用药风险、上市产品撤市、研究结果不可重复等资源浪费风险。

2.3.4知识产权和经济掠夺。

一些国际多中心研究及外企发起或资助的研究项目，钻我国监管不力的空子，普遍超范围收集临床试验样本；开展所谓观察性相关研究，收集临床用药及卫生资源使用情报或以营销等为目的，不仅影响了正常研究环境，造成医疗卫生资源的浪费，而且迫使研究者为完成研究给患者用药或进行相关检查，加重了受试者的经济负担。

一些申办方为规避责任风险，往往在试验方案和受试者知情同意书上对有关受试者的损害补偿作模糊界定。由于信息不对称，受试者很难知晓不良事件发生后可获得的相关权益，如损害终止、医疗救治、功能恢复和不同损害程度的经济补偿等，突出表现在经济补偿标准上，受试者不良损害的严重程度和补偿金基本上由申办方自行确定。目前我国受试者损害的第三方赔付或保险机制尚不完善，即使少数跨国药品企业为其研究项目在国外购买了保险，但研究者、伦理委员会和受试者很难知晓，我国受试者并不能受到公平对待。

我国《药物临床试验质量管理规范》第四十三条明确提出申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，但未确定具体的标准及办法，《药物临床试验伦理审查工作指导原则》要求伦理委员会应审查申办方为临床试验购买保险的证明，但没有硬性的要求。即《规范》与《指南》不仅缺乏法律意义上的强制性，也无赔偿申请透明流程，缺乏监管。国内企业及申办者普遍不给受试者投保，存在侥幸心理，我国机构伦理委员会成员及研究者等对临床试验或研究风险转移和GCP政策认识不足，Ⅰ期临床试验风险最大，投保率最低，［6］Ⅱ、Ⅲ期国外企业或国际多中心临床试验多有投保，但损害赔偿流程不透明、不规范，受试者仍然未得到应有的损害赔偿和补偿。《规范》中的试验导致受试者的损害的保险赔偿和适当补偿两项多误为只要有一项就可，临床试验投保情况还未引起机构伦理委员会的重视。如2013年食品药品监督管理总局收到朝阳法院发出“针对八旬老人试药发生不良反应起诉拜耳医药公司、人民医院合同纠纷一案”索赔困难的司法建议，专家称，因为国内民事赔偿标准低，外国药企愿意把中国当成试药基地。申办方负责其医疗费和给予适当的经济补偿（怎么补偿？）都没有说明或表述。当受试方提出异议时，申办者才根据需要商议处理，或在方案中告知由受试者或中方政府买单，这不仅使受试者的利益受损，也常导致研究者及医疗机构诚信度和名誉受到严重损害。

2.4受试者问题

受试者除自身机体状况和基础疾病、个体差异、耐受能力外，因认识不足或依从性差也常常导致风险发生。在临床实践中，受试者因认识不足，常未能将相关或重要病史告知医生/研究者，导致误筛选入组或医疗干预错误。受试者错误认为参加临床试验是治疗。

有的受试者自主性强，对研究方案依从性差，在参与项目研究过程中违背方案用药或延迟随访和报告SAE（如就医时未告知接诊医生在参与研究、或违背用药、不按时随访）或研究用药期间妊娠导致人流和生育子代等现象也时有发生。

3　风险规避策略

科学的规范和完善机构伦理委员会审查制度、行政管理部门监管机制，是营造良好医疗科研环境、降低项目潜在人为性风险发生的有效办法。

3.1构建临床研究和伦理管理运作监管平台

利用现代科学手段开展研究项目全程监管及指导。卫生行政管理部门应建立研究项目信息化监管平台，［7］对临床研究项目进行全程、科学、及时监管和技术安全指导。即要求研究者、申办者在开展研究前，将研究方案等相关计划和数据导入监管系统中，对伦理审查、实施过程、跟踪和指导、数据统计分析等，长期跟踪评价，这样不仅能使受试者及社会风险降低，而且能为未来政府资助的科研项目提供参考依据。如果科学系统监管平台建设相对滞后，那么相关研究机构应成立综合性临床相关研究安全管理专家委员会，负责本机构或委托机构人体试验或研究安全风险的甄别和评估。伦理委员会现场审查可扩大参与人员（医保、医务、科研管理部门等），以提高效力和决议执行力度。注重强调事先防范的策略，被动的督查不能预防已经发生的损害，损害一旦产生，就无法补救，而一个事先积极预防的策略可以很好地预防损害发生。［8］

3.2加强对研究项目风险的外部监督

有效的风险控制重在健全的审查机制及伦理委员会等监管。研究项目风险的识别、判断和评价，专业性极强，不仅与审查人员的学识、经验及时间有关，更重要的是健全的审查机制及监管，有时还需一定时间后再来评价。

3.3申办者或研究者各司其职

申办者或研究者应认真履行各方职责。研究者在设计相关课题研究或承接产品临床试验项目时，申办者在方案设计时应如实针对最新安全信息，设防和进行相应监测。伦理委员会应一一审核，即审查研究者手册中的警示标志、方案和CRF中的相关检测是否与内容一致。药物临床试验需依据药理毒理和相关研究结果的文献信息，药物的体内过程、离体器官、体外药效、药代和毒理研究信息进行综合评价。［9］医疗器械临床试验，依据我国《医疗器械监督管理条例》中第三类医疗器械临床研究即为重大风险，其余种类医疗器械即为非重大风险。近年有些载体的医疗器械临床试验，如载体为药物，还应参照药物可能的严重不良反应纳入重大风险范围。行政管理部门应完善相关法律法规，监管应科学信息化，重视研究项目过程监管，使临床研究始终在科学、规范、监管和指导平台上进行。风险控制应贯穿临床研究和临床诊疗新技术开展的全程，即从项目计划开始，到审查、实施、监管和后续评价。需多部门、多学科相关人员共同参与。对初次开展人体临床试验的产品和临床新诊疗技术的安全监管应严于已开展过的临床试验产品和常规开展的临床诊疗技术。

3.4加强机构伦理委员会能力建设

设立机构伦理委员会成员能力培养和考核制度，开展分类统一框架式项目风险筛查程序。即围绕受试者生命健康、知情同意、个人隐私、医疗救济、责任分担、损失赔偿及流程、成果分享及未来计划权益、公平合理性等内容进行统一框架模式审查。开展研究项目跟踪审查及死亡病例现场审查，进行数据统计评估研究。伦理委员会通常都是专业领域的专家，伦理学意识和知识培训相对匮乏，亟须开展有效的、能提高素质的培训和学术交流。［8］伦理审查应针对研究方案、CRF表、知情同意书中相关干预及检测项目与标题、目的、方法，以审核其内容是否相符，避免人为的设计缺陷、违规隐避取样和研究所需的诊疗干预项目让受试者买单等现象。

3.5充分发挥机构伦理委员会职能

提高研究者对受试者的保护意识和能力。机构伦理委员会除审查、监督和指导职能外，更应重视对机构内研究者认识及能力的培训。

加大人员培训力度和覆盖率，规范管理，使用合格的研究人员；建立安全管理系统，给受试者发放联系卡及提示牌，避免受试期间人为违背用药造成的伤害或救治不及时；加强监测，排除特别易感的受试者。在每一个进行临床试验的主要区域，都应该备有完善的抢救设备及能力。如专业技术人员保证、抢救仪器设备及药品。当预测到人体内可能会出现某种严重的不良事件或反应风险时，研究方案中应阐明应对的策略，如备有针对性的解毒药和制定一个周详的抢救预案及支持性疗法方案。长期监测需特别关注对生理系统具有潜在的长期效应以及潜在的长期安全性问题的研究项目，应将临床研究机构内、外的监测期作为临床研究中的风险管理策略的部分内容之一。例如，具有高风险因素的药物可能对免疫系统具有长期影响潜力或引发延迟性的、非预期的不良反应（如感染、恶性肿瘤、畸变等）。因此，在研究结束后，需要对受试者进行较长时间的随访。

3.6风险转移，降低研究风险

建立并完善相关风险社会保障体系和保险制度，提高全员对药物及三类医疗器械临床试验、临床诊疗新技术应用研究、实验性临床诊疗的风险意识，使我国临床试验及研究能最大程度地降低风险并快速发展。

［1］ 翟晓梅，邱仁宗.如何评价和改善伦理审查委员会的审查工作［J］.中国医学伦理学，2011，24（1）：3-5，26.

［2］ 澳大利亚发布来那度胺与第二原发恶性肿瘤相关性的风险信息［J］.中国药物评价，2012，29（5）：321-322.

［3］ 胡庆澧，沈铭贤.努力提高多中心临床研究的审查质量［J］.医学与哲学：人文社会医学版，2011，32（5）：2-5.

［4］ 李红英，侯建全，葛建一，等.关于医疗机构伦理委员会审查中值得注意的几个问题［J］.中国医学伦理学，2010，23（4）：84-85，126.

［5］ 王杰松，刘刚，吴久鸿.药物临床试验的风险与管理［J］.中国药房，2008，19（31）：2406-2407.

［6］ 王瑾，汶柯，曹江，等.从我院药物临床试验投保情况浅谈我国临床试验风险管理现状［J］.中国新药与临床杂志，2013，32（12）：946-949.

［7］ 李红英，葛建一，徐溢涛，等.浅析医疗机构伦理委员会自身建设及其监管［J］.中国医学伦理学，2012，25（3）：286-288.

［8］ 徐宗良.我国人体临床试验和研究中有关伦理审查的若干问题［J］.医学与哲学，2005，26（5）：29-30.

［9］ 国家食品药品监督管理总局.警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害（第19期药品不良反应信息通报）［EB/OL］.http：∥www.sda.gov.cn/ WS01/CL0078/35214.htm1，2009-01-12/2010 -11-10.

〔修回日期 2014-12-20〕

〔编 辑 金 平〕

Risk Identification and Evaluation of Clinical Research Projects

LIHongying1，CHAIHuaqi2，XU Yitao1
（1 Ethical Office of the FirstHospital Affiliated to Suzhou University，Suzhou 215006，China，E-mail：hy8811@163.com；2 Suzhou Municipal Hospital，Suzhou 215000，China）

C1inica1 studies remain the corresponding risk，during the study period can sometimes cause patients/subjects hea1th damage direct1y or even 1ife safety；a1so some at the end of the study after a certain period or in the offspring can ref1ect the 1ong-term adverse effects.C1inica1research project risk c1assificationmethod is discussed，according to the inf1uencing factors of risk can be divided into two categories，their sexua1and artificia11y，and from their sexua1risk，the researchers risk，the sponsor prob1ems and subjects of the fouraspectsof risk identification and eva1uation is discussed in detai1.Based on this，advances the tactics of risk aversion：construction of c1inica1 research and regu1ation of ethica1management p1atform，To strengthen the externa1supervision of research project risk，The sponsor or researchers do their job，To strengthen the construction of institutiona1ethics committee abi1ity，Give fu11p1ay to the institutiona1ethics committee functions，Risk transfer and reduce the risk.

C1inica1Study；Risk；Identification and Eva1uation；Institutiona1Ethics Committe

R-052

A

1001-8565（2015）01-0039-05

2009年苏州市科技局专项科研课题：医院伦理委员会运作现状及策略探讨，课题编号：YJS0911；2013年苏州大学附属第一医院院课题：机构伦理委员会普德培训职能探讨（编号：31010303330034）

**通讯作者，E-mai1：chq8811@126.com

2014-09-10〕