重症患者血糖控制水平的研究

·综述·

重症患者血糖控制水平的研究

李世鑫,李竞,陈蕾蕾

(武汉大学人民医院内分泌科,武汉 430060)

重症监护病房(ICU)患者出现高血糖十分常见，危重内、外科疾病住院的患者出现高血糖并不是生理或良性状况[1]，其机制包括胰岛素抵抗的相对或绝对缺乏、应激反应、应用糖皮质激素以及肠内肠外营养供给的影响等[2]。ICU危重患者常伴血糖升高，这方面的流行病学报道并不常见，尤其在国内相关报道很少，内科患者伴入院高血糖比正常血糖住院的病死率高18.3倍，更多新诊断的糖尿病患者需要转入ICU治疗且住院时间更长。重症患者血糖控制日益受到国内外学者的广泛重视，有关强化血糖控制对其并发症和死亡风险的影响，一直存有争论。ICU患者的血糖控制水平究竟是否应该与普通糖尿病患者一样达到强化降糖治疗的水平，目前尚不清楚。因此，重症高血糖患者积极控制高血糖对减少合并症或者急性并发症以及死亡率具有重要意义，合理控制血糖是临床医生常规工作之一。危重疾病伴有高血糖的认识在逐步深化，所以本文就重症患者血糖控制水平做一综述。

1住院患者高血糖的定义

随着我国医疗保障体系的改变，住院患者越来越多，而糖尿病患病率居高不下，成人住院患者中高血糖较常见，这些患者的高血糖控制水平亟待解决。目前各权威学术机构对住院高血糖的诊断标准基本达成共识，如美国内分泌医师协会(AACE)/美囯内分泌学会(ACE)[3]及美国医师协会(ACP)[4]都一致建议将住院期间任意时点的血浆葡萄糖水平>7.8 mmol/L作为住院高血糖的诊断标准(E级)。

2高血糖对重症患者预后及并发症的不良影响

重症患者高血糖与临床预后及并发症的相关性已有部分文献报道，2000年，Capes就提出，无论既往是否有糖尿病的急性心肌梗死患者，伴发的应激性高血糖明显增加了院内死亡率的发生[5]；Capes又在2001年的一项研究中表明，在缺血性卒中的非糖尿病患者中，急性高血糖与院内死亡率风险的增加存在一定的相关性[6]；Krinsley[7]指出在内科和外科ICU患者中，当血糖升高到16.7 mmol/L患者住院死亡率大幅度上升；Gale的研究表明，血糖控制不佳与外伤危重患者的死亡率和合并症风险增加相关[8]。以上研究资料均表明，重症患者伴有高血糖这一状态增加了出现并发症的风险，其预后不良，通常有更高的死亡率。

3重症患者进行血糖控制的循证医学证据

虽然已充分认识高血糖对重症患者临床预后及合并症的不良影响，但是ICU对其伴随高血糖的处理没有引起足够重视。1992年，波兰对心胸外科伴有糖尿病的患者通过静脉注射胰岛素来控制血糖水平，研究表明术后切口感染发生率明显减少[9]；2004年Grey提出控制血糖可以显著减少外科ICU患者院内感染的发生[10]；同年Krinsley[11]也提出控制血糖可缩短患者ICU的住院日，减少成年危重患者的院内死亡率和脏器功能不全发生率；2007年欧洲心脏病学会提出，控制血糖可降低成人危重症患者的死亡率和发病率[12]。大量循证医学证据表明积极控制重症患者的血糖水平可改善预后，提高存活率。

4重症患者血糖控制的研究

研究表明严格控制血糖可减少ICU患者的病死率、住院天数及并发症发生率，而前瞻性的研究结果好坏不一，对重症患者而言究竟怎样的血糖控制水平才是合理的，国内外研究者意见仍未达成统一：1997年Furnary通过两篇文章来详述控制血糖对心外科伴糖尿病患者预后改善的影响。第一篇观察研究显示，针对糖尿病患者而言，术后将血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下，切口感染率的发生明显减少[13]，第二篇文章是对一项前瞻性对照试验进行报道，强化血糖控制组给予胰岛素治疗将血糖控制在8.3~11.1 mmol/L，常规组给予皮下注胰岛素控制血糖在11.1 mmol/L 以下，两组比较得出：血糖控制在8.3~11.1 mmol/L更能降低术后当天平均血糖水平及术后前 3d 每天平均血糖水平[14]。

2001年，强化控制血糖的方案已经被大力推荐应用于既往没有糖尿病病史而出现高血糖的患者，而且对患者而言获益较大，同年出现了一项里程碑式的研究，Van den Berghe等[15]发表了Leuven l研究结果，这是一项针对外科ICU危重症患者的单中心、前瞻性、随机对照研究，结果发现将血糖控制在4.4~6.1 mmol/L和10~11.1 mmol/L相比，前者更能降低死亡率，降低多发性神经病变、血流感染、急性肾功能衰竭、高胆红素血症的发病率，缩短机械通气和ICU住院时间。2004年Krinsley等[16]观察800例重症患者，研究进一步证实将血糖控制在4.4~6.05 mmol/L可减少29.3%的病死率，也同时减少了重症监护病房住院时间、肾功能不足和输血的发生率，且不增加低血糖的发生率。 2006年Van den Berghe等[17]又报道了强化胰岛素治疗在内科ICU中的疗效,虽然在内科ICU中强化胰岛素治疗效果并没有外科ICU那么显著,但是强化血糖组的死亡率相对减少，而且在ICU住院天数大于3 d 以上的患者死亡率也明显下降。基于上诉研究，2008年美国神经科学护理学会也证实采用胰岛素强化治疗将血糖控制在6.1 mmol/L可改善预后[18]。

因为Van den Berghe[17]的研究，强化控制血糖在6.1 mmol/L以下成为公认的有效减少死亡率的血糖控制方案，但是强化血糖控制同时也引起了学者的质疑：2009年3月新英格兰杂志发表的NICE-SUGAR研究对6104例成年ICU患者的随机对照研究表明：胰岛素强化治疗增加病死率，血糖控制在4.5~6.0 mmol/L比10.0 mmol/L或偏低，其病死率更高[19]，这完全与Leuven l研究的结果相反，因此，此研究引起了学者的关注。接着 2009 年一项关于强化血糖控制的Meta分析表明，强化胰岛素治疗后血糖控制水平<6.1 mmol/L使低血糖发生的风险增加至近6倍，而且并没有降低危重症患者的总体死亡率。虽然此研究表明，血糖控制为<6.1 mmol/L比<8.3 mmol/L更能降低外科 ICU 患者的死亡率，但是对于内科 ICU以及综合 ICU的患者来说，获益不大[20]。

国外大量研究结果对国内而言可提供相关参考依据，到底这些研究提出的方案是否适合中国人群？出于这个原因，国内学者也做出了相关的研究。张荣丽等[21]在重症患者血糖控制水平的探讨中认为4.4~6.1 mmol/L血糖控制并不能比小于8.3 mmol/L的血糖控制进一步改善预后，而且使低血糖的风险明显增高。吴海鹰等[22]建议，内科ICU的危重患者将血糖水平控制在4.4~8.3mmol/L的方案能改善危重病患者的病情，降低病死率。赵秉清等[23]探讨强化胰岛素治疗对ICU危重患者预后的影响，强化组的血糖控制水平为6.0~8.0 mmol/L，对照组的血糖控制目标为10~11.1 mmol/L，比较2组的结果，血糖控制水平为6.0~8.0 mmol/L的患者住院天数、呼吸机使用时间、院内感染及病死率与对照组的差异有统计学意义(P<0.05)，2010年一项研究表明将血糖控制在4.4~6.1mmol/L并不能充分证明强化胰岛素治疗能给使用肠内营养支持的内科或者外科的 ICU 患者带来获益，并不能减少患者的 28 d 死亡率、脓毒症的发生率以及肾脏替代治疗的需求，反而增加了患者低血糖的发生率[24]。因此可得出两个结论：⑴没有足够的证据表明，强化血糖控制治疗比常规血糖控制治疗能改善患者的预后；⑵强化血糖治疗会增加患者发生低血糖的风险。

随着血糖控制认识的逐步深化，大量相关研究也引发了一系列思考：内科和外科危重症患者血糖控制水平是否不同？有糖尿病和无糖尿病危重患者血糖控制水平又该如何界定？首先针对内外科而言：2010 年一项包括了26项试验共 13 567 例患者的研究，这项研究主要是评估强化胰岛素治疗对于内科和外科危重症患者是否有不同的影响，结论是将血糖控制在 8.3 mmol/L以下并没有证据支持外科亚组总能从强化胰岛素治疗中获益，甚至有些研究则认为有害处的。研究的结果表明不管是内科还是外科患者强化胰岛素治疗并不能减少危重症患者的死亡率[25]。2011 年又一项研究共21项随机对照试验14 768位患者，包括了医院的多个治疗单元的患者，其中包括内外科ICU，研究表明将血糖控制在6.6 mmol/L并不能改善患者的短期死亡率，包括28 d 死亡率和ICU病死率，所有的治疗单元中包括围手术期管理，心肌梗死，休克以及脑损伤治疗单元，强化血糖治疗带来的低血糖风险是明显增加的[26]。因此针对内科ICU患者，合理的血糖控制必须既能避免高血糖带来的风险，又不增加低血糖的发生，外科ICU患者血糖控制水平是以是否增加感染而定，研究表明两者没有很大的区别，均予以宽松控制。

其次针对有无糖尿病危重患者而言：胡耀敏等[27]报道，在既往有糖尿病病史组中，其中血糖>10 mmol/L死亡率明显；既往无糖尿病病史的各亚组分析显示，血糖>7 mmol/L死亡率明显增加。2012年刘京菊[28]患者分为有糖尿病组和无糖尿病组，两组均予以胰岛素治疗，将血糖控制在7.8~10 mmol/L,结果表明，无糖尿病组的死亡率及院内感染率的发生均高于有糖尿病组。2013年Krinley等[29]进行了一项国际性多中心的队列研究包括9个国家23个ICU病房44 964例患者，研究包括重症患者有无糖尿病病史其血糖控制水平与死亡率的关系，结果显示，无糖尿病组血糖控制在4.4~7.8 mmol/L其死亡率明显减少，若>7.8 mmol/L增加死亡率的风险，有糖尿病组血糖控制在4.4~6.1 mmol/L死亡率增加，而血糖控制在6.1~10 mmol/L可明显减少死亡率。结合上诉研究结果,为减少死亡率既往无糖尿病病史的重症患者血糖控制水平为4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重症患者血糖控制水平为6.1~10 mmol/L。

以上大量研究表明重症患者血糖控制不仅受到学者的广泛重视，而且针对不同的患者其血糖控制水平的范围也在逐步探讨中，以求用更加精确的血糖控制水平来改善患者预后及减少并发症的发生，提高患者生存率。

5给危重症患者一个合适的血糖控制水平

基于Leuven 1研究、NICE-SUGAR研究及上述其他研究的结果，许多国家的ICU病房均采用了强化降糖治疗，2006年美国临床内分泌医师协会(AACE)和美国糖尿病学会(ADA)联合发布了有关住院患者糖尿病与血糖控制的共识声明[30]，2009年的ADA临床实践建议再次重申了这些共识意见：对于外科危重患者，血糖控制目标应该尽可能保持在接近6.1 mmol/L，通常应<7.8 mmol/L—A级证据。对于非外科危重患者，血糖控制目标较不明确，血糖水平控制在6.1~7.8 mmol/L以下可能减少合并症和死亡率[31]，2014年ADA糖尿病诊疗指南提出：危重患者血糖>10 mmol/L的持续高血糖患者，应该起始胰岛素治疗。一旦开始胰岛素治疗，推荐大多数危重患者将血糖控制在7.8~10.0 mmol/L之间—A级证据，更严格的目标，如6.1~7.8 mmol/L对某些患者可能是合适的，只要在无明显低血糖的前提下能达到这一目标—C级证据。重症患者需要静脉应用胰岛素，这已经证明是安全有效的，可将血糖控制在目标范围且不增加严重低血糖的风险—E级证据[32]。上诉指南可指导临床制定更加合适的降糖方案，但是在中国人群中危重患者血糖控制水平仍需大样本研究来证实。

6小结

综上所述，对于不同的患者采用不同的血糖控制水平。内科及外科重症患者宜采用宽松标准7.8~10 mmol/L，不增加感染和高血糖危象的风险是宽松血糖管理的前提。既往有无糖尿病病史的患者而言,糖尿病患者可能对持续高血糖水平的耐受性更强，而无糖尿病病史的患者则对高血糖的耐受性差，进而损伤机体的免疫系统，体内微循环发生障碍，从而造成器官功能不良或衰竭，因此，既往无糖尿病病史的重症患者血糖控制水平应适当严格些可控制在4.4~7.8 mmol/L，而既往有糖尿病病史的重症患者血糖控制水平相比较而言可适当放宽为6.1~10 mmol/L。所谓安全降糖，就是除了合理的降糖药物选择，合理的血糖监测，处理影响血糖的各种病理因素还应综合考虑患者的病重程度，如APACHEⅡ评分的高低，同时需权衡达到一定血糖控制水平的利与弊，真正做到个体化或量身定做式的血糖管理。有研究表明血糖波动也是重症患者预后的独立危险因子，可能比血糖控制水平的影响更大，这需要更大的样本量来观察其与预后的关系。

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(收稿日期：2015-05-06)

通信作者：李竞，主任医师，硕士生导师，Email：lijing7823@hotmail.com

作者简介：李世鑫，硕士在读，Email:445764841@qq.com

中图分类号:R587

文献标识码:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.034