芬太尼透皮贴剂与盐酸羟考酮缓释片治疗中重度癌痛疗效和安全性的Meta分析

刘思 余正 胡霞

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

芬太尼透皮贴剂与盐酸羟考酮缓释片治疗中重度癌痛疗效和安全性的Meta分析

刘思 余正 胡霞

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

目的：评价芬太尼透皮贴剂和盐酸羟考酮缓释片治疗中重度癌痛的临床疗效和安全性。方法：检索CNKI、万方数据库和万方医学网获得相关文献，按照一定的纳入和排除标准筛选文献并提取信息，采用RevMan 5.3软件进行分析。结果：共纳入4篇研究文献，包含病例数635例。Meta分析结果显示：两组间疼痛缓解率[RR=0.99，95%CI（0.94，1.04），P=0.72]无统计学差异；便秘[RR=0.83，95%CI（0.53，1.28），P=0.39]、头晕[RR=0.85，95%CI（0.46，1.57），P=0.61]、嗜睡[RR=0.49，95%CI（0.22，1.06），P=0.07]、尿潴留[RR=0.53，95% CI（0.15，1.89），P=0.33]、精神异常[RR=0.72，95%CI（0.29，1.78），P=0.47]这5种不良反应的发生率均无统计学差异；恶心呕吐[RR=0.45，95%CI（0.26，0.76），P=0.003]的发生率分别为6.03%（17/282）和11.33%（40/353），差异有统计学意义。结论：芬太尼透皮贴剂与盐酸羟考酮缓释片治疗中重度癌痛的疗效相当；除恶心呕吐的发生率前者较后者低外，二者的安全性相当。

芬太尼透皮贴剂；盐酸羟考酮缓释片；癌痛；不良反应；Meta分析

Reaction；Meta-analysis

晚期癌症患者多伴有中重度疼痛，慢性癌痛是影响癌症患者生活质量的主要因素。药物治疗是控制癌症性疼痛的主要方法。目前，国内临床上治疗中重度癌痛的强阿片类药物主要有吗啡类缓控释制剂、芬太尼透皮贴剂（transdermal fentanyl，TDF）和盐酸羟考酮缓释片（sustained-release oxycodone hydrochloride，SR OXY Hydro）。有关这3种药物的国内临床随机对照试验质量参差不齐，且样本量较小，故有必要通过Meta分析，对其临床疗效和安全性进行系统评价。郭静波等[1]和崔南南等[2]分别通过Meta分析，将TDF和口服吗啡控释片以及口服盐酸羟考酮和硫酸吗啡控释片治疗中重度癌痛的临床疗效及安全性进行了比较。结果，两项研究中，两种药物的疗效均相当，而TDF和口服盐酸羟考酮相较于吗啡的不良反应发生率均较低。本文拟在此基础上，通过Meta分析，比较TDF与SR OXY Hydro治疗中重度癌痛的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（简称“万方数据库”）和万方医学网为主要检索来源。以“盐酸羟考酮缓释片”或“奥施康定”、“芬太尼”或“多吉瑞”、“随机”为检索词，检索方法为基本检索，检索范围均限定在“摘要”内。不限定文章的发表时间。使用EndNote文献管理软件去重，阅读题目和摘要对文献进行筛选，下载全文阅读并作进一步筛选。

1.2 纳入标准

①研究内容为有关TDF与SR OXY Hydro对比的临床研究。②研究对象为中重度癌痛。③原始研究类型为前瞻性随机对照临床研究，研究设计较好，患者同质性好，如年龄、性别、病情轻重有较好的配对。④原始研究有规范的疗效和毒副作用指标。

1.3 排除标准

①原始研究的类型为非随机对照试验、回顾性研究或综述性文献等。②原始研究的患者有严重的心脑血管疾病，严重的呼吸系统疾病，肝、肾功能障碍或有其他重大疾病，影响止痛药的安全使用者。

1.4 文献信息提取与质量分析

由两名评价员，按照以上标准，使用统一的表格独立提取相关信息，并进行核对。使用Jadad评分量表对文献进行评价。

1.5 统计学处理

本研究的目的是比较TDF与SR OXY Hydro治疗中重度癌痛的临床疗效和安全性。由Meta分析软件RevMan 5.3完成。研究的主要评价指标为疼痛缓解率（中度以上的疼痛缓解发生的比例）和不良反应发生率；结局变量为TDF和SR OXY Hydro治疗的相对危险度（risk ratio，RR），并计算其95%CI。采用Z检验分析RR，若P＜0.05，表示两组评价指标具有统计学差异；反之，则不具有统计学差异。研究结果的异质性采用χ2检验判断，若P＜ 0.05，I2＞50%，则采用随机效应模型；反之，则采用固定效用模型Mantel-Haenszel法进行合并分析。绘制森林图反映Meta分析的结果；通过逐一排除某项研究进行敏感性分析以检验Meta分析结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照上述检索策略，在CNKI上检索到9篇相关文献，在万方数据库中检索到9篇，在万方医学网上检索到4篇，共22篇。删除重复文献，得13篇；阅读题目和摘要，删除 8篇因下述原因不符合要求的文献：干预措施不符合要求、研究方法为非随机对照，得5篇；阅读全文，删除1篇治疗对象不是中重度癌痛的文献，最终得到4篇符合纳入 Meta分析要求的文献[3-6]。文献检索及筛选流程见图1。纳入的4个临床随机对照试验病例数总计635例，均未提及随机分组的具体方法、盲法的使用情况以及对失访和退出的处理情况，Jadad量表评分均为2分。由于纳入的研究个数较少，故不需绘制漏斗图检验文献的发表偏倚。

图1 文献检索及筛选流程

2.2 疗效分析

4篇文献（总计 635例）报道的 TDF和 SR OXY Hydro治疗中重度癌痛的疼痛缓解率比较的Meta分析结果如图2。异质性检验结果（P= 0.42，I2=0%）显示4项研究的同质性较好，故采用固定效应模型Mantel-Haenszel法分析。TDF和SR OXY Hydro的疼痛缓解率分别为 89.01%（251/282）和 90.08%（318/353），二者之间差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI（0.94，1.04）；P= 0.72）。

2.3 不良反应分析

纳入的4项研究涉及6种不良反应，分别是：便秘、恶心呕吐、头晕、嗜睡、尿潴留和精神异常。将每种不良反应都单独进行Meta分析，结果汇总如表1。便秘、恶心呕吐、头晕这3种不良反应在4篇文献中均有提及；3篇文献提到嗜睡和尿潴留；2篇文献提到精神异常的不良反应。异质性检验结果显示：便秘、恶心呕吐、头晕、尿潴留和精神异常的I2值均为0，同质性较好；嗜睡的I2=37% ＜50%，异质性不高，故均采用固定效应模型Mantel-Haenszel法分析。

经检验，6种不良反应中，仅“恶心呕吐”的Meta分析合并效应量RR值的95%CI不覆盖1，P＜ 0.05，即两组的差异有统计学意义；其余5种不良反应的Meta分析结果均显示两组之间的差异无统计学意义。

2.4 敏感性分析

本研究通过逐一排除各项研究、重新进行Meta分析的方法来对结果进行敏感性分析，检验其稳定性。基线值及敏感性分析的结果如表2。从在两组间疗效及不良反应发生率的差异的统计学检验结果及相应的异质性检验结果来看，除“嗜睡”外，其他评价指标均在同质性良好的基础上具有较好的稳定性。

图2 两组镇痛效果比较的Meta分析

表1 两组不良反应发生情况比较的Meta分析结果

表2 敏感性分析结果

3 讨论

根据WHO推荐的癌痛三阶梯治疗原则，TDF和SR OXY Hydro均属于治疗中重度癌痛的第三阶梯强阿片类药物，在癌痛的治疗中发挥着重要作用。本研究的Meta分析结果显示，TDF和SR OXY Hydro治疗中重度癌痛的疼痛缓解率分别为89.01%和90.08%，差异无统计学意义，二者临床疗效相当。这也证实了目前二者同为中重度癌痛一线用药的观点。阿片类药物最常见的不良反应为便秘、恶心呕吐这类消化道症状。本研究结果显示，TDF致恶心呕吐的发生率低于SR OXY Hydro，有显著性差异，这可能与前者为贴剂，不经过消化道，毒副作用发生率低于口服的SR OXY Hydro有关。二者在其余不良反应的发生率之间均无显著性差异。单从不良反应发生率的数值来看，二者“精神异常”发生率均较高，与便秘、恶心呕吐这类消化道反应相近，应该引起临床医生的关注。经敏感性分析，研究结果的稳定性总体较好。

结合郭静波等[1]和崔南南等[2]的文献，通过Meta分析，分别将二者与吗啡控释片相比较得出的结果，目前治疗中重度癌痛的三种主要强阿片类药物（吗啡控释片、TDF、SR OXY Hydro）的临床疗效相当，在不良反应的发生率上存在差异。其中，TDF和SR OXY Hydro的不良反应发生率均低于吗啡；而TDF除恶心呕吐的发生率低于SR OXY Hydro外，其余不良反应发生率二者间均无统计学差异。临床医生应结合这三种药物的临床使用、疗效和安全性的特点，根据患者个体的实际情况进行选择。

本研究纳入的文献数量有限，质量均不高，均未提及随机分配、盲法的方案及退出和失访的处理情况，这可能会在一定程度上影响研究结果的可靠性。因此在使用本分析结果时，应充分考虑以上局限性。期待今后在该领域有更大规模、更规范的临床试验研究。

参考文献：

[1] 郭静波，魏丽萍，王玉梅.芬太尼透皮贴剂与口服吗啡控释片治疗国人中重度癌痛临床效果的Meta分析[J].中国卫生统计，2010，27（4）：385-387.

[2] 崔南南，董骏铭.口服盐酸羟考酮与硫酸吗啡控释片治疗中重度癌痛临床疗效Meta分析[J].肿瘤学杂志，2012，18（2）：134-137.

[3] 郭红，孙艳，陈海滨.芬太尼透皮贴剂在肝癌介入治疗后疼痛的疗效观察[J].中国医刊，2007，42（3）：38-39.

[4] 秦鑫添，李玉齐，王希成，等.奥施康定和芬太尼透皮贴治疗中-重度癌痛的临床观察[J].临床医学工程，2011，18（2）：229-231.

[5] 钟小溱，李娟，王朝霞，等.多瑞吉和奥施康定治疗癌痛的效果观察[J].中国医药导报，2012，9（35）：107-109.

[6] 金元，彭宇，林海，等.奥施康定与芬太尼透皮贴治疗中重度癌症痛的疗效比较[J].中国地方病防治杂志，2014，29（S1）：186-187.

M eta-analysis of Curative Effect and Safety of Transdermal Fentanyl and Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets in the Treatment of Moderate and Severe Cancer Pain

Liu Si,Yu Zheng,Hu Xia(China Pharmaceutical University,Jiangsu Nanjing 211198,China)

Objective:To evaluate the curative effect and safety of transdermal fentanyl and oxycodone hydrochloride sustained-release tablets in the treatment of moderate and severe cancer pain.M ethods:Based on the literature review from CNKI and Wanfang database and med.Wanfang data,literature and information were extracted according to certain inclusion and exclusion criteria.Data was analyzed using RevMan 5.3 software.Results:A total of 4 research papers involved 635 cases were included.The results of meta-analysis showed that the incidence of pain remission was not significantly different between the two groups using transdermal fentanyl and oxycodone hydrochloride sustained-release tablets [RR=0.99,95%CI (0.94,1.04),P=0.72].No significant difference was found between the two groups in the incidence of constipation[RR=0.83,95%CI(0.53,1.28),P=0.39],dizziness[RR=0.85,95%CI(0.46,1.57),P=0.61],somnolence[RR=0.49,95%CI(0.22,1.06),P=0.07],urinary retention[RR=0.53,95%CI(0.15,1.89),P=0.33]and mental disorder[RR=0.72,95%CI(0.29,1.78),P=0.47],except the incidence of nausea and vomitting[RR=0.45,95%CI(0.26,0.76),P=0.003],with incidence of 6.03%（17/282）and 11.33%（40/353）respectively.Conclusion:Transdermal fentanyl and oxycodone hydrochloride sustained-releasetablets had sim ilar efficacy in the treatment of moderate and severe cancer pain.The incidence of nausea and vomiting caused by transdermal fentanyl was lower than oxycodone hydrochloride sustained-release tablets but the safety of the two drugs are similar.

Transdermal Fentanyl；Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets；Cancer Pain；Adverse

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.02.009

2014-12-15）

刘思，女，在读硕士。研究方向：健康经济学与医疗保险。E-mail：liusi_ok@126.com

余正，男，副教授，硕士。研究方向：健康经济学与医疗保险。通讯作者E-mail：yzhengu@aliyun.com