缺血后适应对脑缺血脑保护机制的研究进展

汤 波姚声涛曾延源尚献会

（1、贵州省遵义医学院，贵州遵义563000；2、贵州省遵义医学院附属医院，贵州遵义563000）

✿综述及其他✿

缺血后适应对脑缺血脑保护机制的研究进展

汤 波1、2姚声涛2*曾延源1尚献会2

（1、贵州省遵义医学院，贵州遵义563000；2、贵州省遵义医学院附属医院，贵州遵义563000）

高发病率、高致死率及高致残率的脑血管疾病严重危害着人类的健康，无论给个人、家庭还是社会都带来了巨大的损失，其中缺血性脑血管疾病发病率多于出血性脑血管疾病，因此缺血性脑损伤及其保护机制一直是脑血管病研究的重要领域，寻找有效防治神经损伤的方法是目前研究的难点和热点，缺血后适应是目前公认的有效的治疗方法之一。目前已有多位学者证明脑缺血再灌注时给予一个短暂的非致死性的轻度缺血可以对脑缺血造成的损伤具有保护作用，可能这个短暂的缺血产生或增多了神经保护物质。本文主要讨论缺血后适应主要产生或增多了哪些神经保护物质及它们是如何对脑缺血后进行脑保护作用的。

缺血后适应，脑缺血，神经保护物质

1 缺血后适应对脑缺血有保护作用

目前有大量的实验研究以证实缺血后适应的脑保护作用。Zhao H等人应用大鼠脑梗死模型后实施缺血后适应操作，发现后适应可以减少脑梗死体积，且后适应对脑的保护程度与脑缺血程度有关，缺血程度越重保护效果越弱。Ashish等应用大鼠脑梗死模型后实施缺血后适应操作，24小时候进行神经功能评分，结果发现后适应可以明显改善24小时候小鼠的神经功能。Wang等也采用四血管阻塞法制作SD大鼠脑缺血模型后实施缺血后适应操作，结果发现适当的缺血后适应可以明显减轻7d或3周后的神经元的丢失程度，同时可以明显改善神经功能。

2 缺血后适应能产生或增多神经保护物质，从而对脑缺血有脑保护作用

国内外多位学者通过动物实验证实缺血后适应能产生或增多某些神经保护物质。(1)大鼠在脑缺血时行缺血后适应后，在缺血中心区及半暗带，甚至缺血远隔区能检测到多种神经营养因子(NTF)表达增高，这些神经营养因子包括神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)等。(2)Currie等在制作大鼠脑缺血模型完成时行缺血后适应操作，然后用Northern分析显示，热休克蛋白(HSP)在缺血后适应一段时间后逐渐升高，至少持续5天，在缺血皮层广泛区域的神经元内均可见，提示缺血后适应后通过HSP而发挥细胞保护功能[1]。(3)方芳等通过动物实验证实对脑缺血大鼠行缺血后适应能使大鼠脑缺血组织内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达明显增加，提示缺血后适应对脑缺血的保护作用可能与促进eNOS的表达有关。(4)罗海芸等建立树鼩血栓性局部脑缺血模型后行缺血后适应操作，结果发现一段时间后脑缺血区域血管内皮生长因子(VEGF)阳性细胞数明显增多，考虑缺血后适应的脑保护机制与VEGF表达增多有关[2]。

3 缺血后适应产生或增多的神经保护物质对脑保护作用的机制

3.1 神经营养因子

神经营养因子是一类对神经元的发育、存活和凋亡起重要作用的蛋白质，其成员包括NGF、BDNF、GDNF等。NGF是目前研究最多的一种神经营养因子，它的脑保护机制是①NGF能增强氧自由基清除剂的活性，通过减少氧自由基而减轻氧自由基对神经元的损伤作用；②NGF能稳定神经细胞膜上钠钾泵，以维持细胞内外正常的Na+/K+离子差，从而拮抗兴奋性氨基酸(EAAs)的神经毒性；③NGF能阻断p57的活性从而抑制神经细胞的程序性细胞死亡。BDNF作为神经营养因子中的一员，在脑缺血中的脑保护机制是①BDNF可抑制细胞外的钙离子流入细胞内，同时抑制细胞内钙离子释放，从而维持细胞内外钙离子平衡，防止神经细胞水肿及坏死。②BNDF可以对抗一氧化氮供体的细胞毒。③BDNF同样可增强氧自由基清除剂的活性，减少氧自由基对神经细胞的损伤。GDNF是一种有效的神经营养因子，其神经保护机制为通过减少Caspase-3的表达而减少神经元凋亡，Schulz认为Caspase-3在缺血半暗带的细胞凋亡过程中起着关键性的作用[3]。

3.2 热休克蛋白

热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)可通过与细胞内部分变性的蛋白质结合，协助其复性或将其运送至溶酶体降解而发挥细胞保护功能；在脑缺血区域中有部分神经细胞内的蛋白质已变性，缺血后适应能诱导HSP表达，从而协助已变性的蛋白质复性或降解，从而保护神经细胞。且HSP能透过血脑屏障到达脑组织，促进内源性神经干细胞增殖，并为神经干细胞提供适当的生存环境，从而促进更多的神经干细胞发挥神经保护作用。已有研究表明热休克蛋白与减少细胞色素C从线粒体释放到细胞液有关,而缺血后适应能提高了皮质中的HSP的含量[4]。

3.3 内皮型一氧化氮合酶

正常情况下，eNOS催化生产一氧化氮(NO)，NO舒张血管平滑肌使血管扩张而增加血流量。在脑缺血后，eNOS和其催化产生NO引起的血管扩张而增加脑缺血周围区的局部血流量，从而对脑缺血有治疗效果。同时eNOS还具有抗血栓形成、抗炎和抗增殖的作用。Canistro等报道自由基清除剂在缺血后适应对蒙古沙鼠的缺血后脑组织的损伤的保护作用中起到很重要的作用[5]。

3.4 血管内皮生长因子

VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。国外学者研究证实，VEGF能使血管周围成纤维细胞和平滑肌细胞的基质细胞衍生因子-1表达增多，从而使大量骨髓源性造血干细胞到血管发生部位形成新生血管[7-8]。另一方面，VEGF能抑制胱冬酶-3活性而抑制神经细胞凋亡，亦可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白质激酶B通路抑制神经细胞凋亡。

4 小 结

脑缺血疾病尤其是脑梗死会使人患上神经缺损症状，如肢体偏瘫、失语，甚至意识障碍、死亡，从而研究对其有效的治疗方法是目前热点问题。缺血后适应对脑缺血具有脑保护作用目前已得到大量国内外学者论证支持，其保护机制之一就是产生或增多了神经保护物质，如神经营养因子、热休克蛋白、内皮型一氧化氮合酶及血管内皮生长因子等。目前临床治疗脑梗死最有效的方法是溶栓，但其具有一定的限制，且并发症较多。为了解决这一问题，缺血后适应进入了人们的视野，尤其是远隔缺血后适应更加具有临床意义，其可以通过机体不太重要的器官，例如肢体来进行后适应干预，从而保护脑等重要器官的损伤。通过研究缺血后适应对脑缺血保护机制之一为产生或增多的神经保护物质，临床药理可对这些神经保护物质进一步研究开发，从而为临床治疗脑缺血性疾病提供更多的药理基础。

［1］ 唐坤裕,朱榆红.PI3K/Akt-eNOS-NO信号通路与脑缺血后适应的研究进展 [J].国际神经病学神经外科学杂志,2013,40(1): 67-70.

［2］ 钱芳,李燕,朱榆红,李春艳.Nogo-A、生长相关蛋白-43及缺血后适应对脑白质保护的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2012,39(1):76-79.

［3］ 王泽祥,刘诗翔.脑缺血后适应对缺血再灌注脑组织保护作用的研究进展[J].神经病学与神经康复学杂志,2010,7(4):238-240.

［4］ 张营,赵海苹,吉训明,高素琴,等.远隔缺血后适应对脑缺血/再灌注损伤保护作用的研究 [J].首都医科大学学报,2013,34(6): 844-850.

［5］ 张强,熊婷,张其梅,李耀彩.缺血后适应对大鼠脑缺血再灌注损伤Bcl-2和Bax蛋白表达的影响 [J].细胞与分子免疫学杂志, 2011,27(3):329-330.

［6］ Xiaojie Liu,Zhigang Mei,Jingping Qian,Yongbao Zeng,Mingzhi Wang.Puerarin partly counteracts the inflammatory response after cerebralischemia/reperfusion via activating the cholinergic anti-inflammatorypathway[J].Neural Regeneration Research,2013,8 (34):3203-3215.

［7］ Cuicui Yu,Junke Wang.Neuroprotective effect of penehyclidine hydrochloride on focal cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Neural Regeneration Research,2013,8(7):622-632.

Research advances in mechanism of cerebral protective effect of ischemic postconditioning in cerebral ischemia

TANG Bo1、2,YAO Sheng-tao2*,ZENG Yan-yuan1,SHANG Xian-hui2
(1.Zunyi Medical College,Zunyi 563003,China; 2.Affiliated Hospital of Zunyi Medical College,Zunyi 563000,China)

Cerebrovascular disease,with high morbidity,mortality,and disability,is a great threat to the health of human beings,which has already caused great loss to individuals,families,and the society.Generally,the morbidity of ischemic cerebrovascular disease is higher than that of hemorrhagic cerebrovascular disease.Therefore,investigations of the mechanisms of ischemic cerebral injury and protection have always been the key points in the study of cerebrovascular diseases.The discovery of an effective therapy to prevent and treat nerve injury is the difficult and hot issues in this field.Ischemic postconditioning is one of the acceptable and effective treatments at present.Several reports have proved that cerebral ischemic injury will be reduced by short and nonfatal mild ischemia during cerebral ischemiareperfusion,which may be because that the neuroprotective substances in the cerebrum have been produced or increased by such short ischemia.In the present review,which neuroprotective substances are produced or increased by ischemic postconditioning and how they work are mainly discussed.

Ischemic postconditioning;Cerebral ischemia;Neuroprotective substance

汤波，1988年生，男，汉族，湖南益阳人，硕士研究生，住院医师，主要从事临床住院医师工作。*姚声涛为本文通讯作者。