糖尿病并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与 CRP、TNF-α 相关性研究

糖尿病并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与 CRP、TNF-α 相关性研究

汪小燕，杨大来*，何院娟，李凤菊

(北京邮电大学社区卫生服务中心,北京100876)

伴随着人们生活水平的提高以及饮食结构的变化，2 型糖尿病(T2DM)的发生率逐年增加，糖尿病患者除因胰岛细胞的功能受损而表现为高血糖外，同时也会伴发因高血糖所引起的多种并发症。近年来相关研究发现，部分肥胖的 T2DM 病人同时伴有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。流行病学调查显示，OSAS 与糖代谢紊乱和 T2DM 密切相关[1-2]。本文通过研究高敏C反应蛋白(hsCRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与本病的相关性，来探讨炎症机制在本病发生发展中的作用。

1资料及方法

1.1一般资料2010年1月- 2013年3月北京电力医院干部科病房及门诊T2DM 伴 OSAS 病人30例(男18 例，女12例) ，年龄 41 - 69岁平均( 48.2±11.3) 岁。纳入标准：所有入选的糖尿病病人均符合《中国2型糖尿病防治指南》T2DM 的临床诊断标准(2010 年版)[ 3-4 ]；并且所有入选患者均经过多导睡眠图监测(PSG) 确诊为 OSAS[ 5 ]。排除标准：患有神经精神疾病患者；伴有严重的肝肾功能损害的患者；伴有明显的上呼吸道梗阻的患者；患有上呼吸道感染的患者；具有脑出血或者脑梗死病史的患者；严重的心衰病人(NYHA分级 Ⅲ 级以上者)；甲状腺功能减退患者；患其它比较严重的疾病以及研究人员认为不适宜进行睡眠监测的病人。所有入选患者在实验前均签署了知情同意书。

1.2方法

1.2.1观察指标及方法① 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者 TNF-α 的含量(宁波康美生物科技有限公司生产的 TNF-α ELISA试剂盒)，对血中 hsCRP 应用Beckman公司生产的DXC800自动化分析仪以胶乳凝集反应法检测。②高血压诊断方法及标准：既往诊断为高血压或者新诊断的高血压患者( 3 次清晨静息状态下测得血压≥140/90 mmHg)都视为合并有高血压的患者。③体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2。④腰围(waist circumstance，WC)测量方法：患者站立状态进行自然呼吸，经过其最低肋骨的下缘和同侧髂前上棘连线的中点处水平测量一周，测量单位为 cm。⑤通过查阅病历及详细问诊，明确患者的 T2DM 病程以及 OSAS 病程；⑥睡眠监测： 所有病人进入睡眠监测病房后，应用康迪E-64型多导联睡眠检测器对患者进行同步标准的 PSG 检测，并且使用便携式 Embletta-13 血氧脉搏测定器( 美国) 对患者进行夜间的血氧饱和度的监测。口鼻气流中断时间大于 10 s 则判定为呼吸暂停； 气流水平少于正常气流强度的 50% 以上，同时伴脉搏血氧饱和度( SpO2) 下降 4% 及以上则标记为低通气。呼吸暂停或者低通气事件发生时，伴有矛盾胸腹呼吸运动则判定为阻塞性。参照惯用的国际统一标准[6]，睡眠呼吸暂停综合征指的是在每晚睡眠过程中呼吸暂停反复发生超过 30 次，或者睡眠呼吸暂停/低通气指数(AHI) ≧5。

2结果

2.1影响OSAS病程的多元线性逐步回归分析将hsCRP、TNF-α、BMI、WC、高血压作为自变量，OSAS病程作为因变量，多元线性逐步回归分析，BMI、hsCRP、TNF-α与OSAS病程独立相关，见表 1。

表1　OSAS 病程相关因素的多元线性逐步回归分析

注：因变量为OSAS病程(年)

2.2影响糖尿病病程的多元线性逐步回归分析将 hsCRP 、TNF-α、BMI、WC、高血压作为自变量，糖尿病病程作为因变量，多元线性逐步回归分析，TNF-α、高血压、hsCRP 与 糖尿病病程独立相关见表2。

表2　糖尿病病程相关因素的多元线性逐步回归分析

a.因变量:糖尿病病程(年)

3讨论

本文主要通过研究炎症因子 hs-CRP以及 TNF-α 在 OSAS 并 T2DM 患者体内含量变化，来探讨炎症反应在本病发病过程中所发挥的作用。

相关研究指出， hs-CRP 是 OSAS 发病的独立预测因子[7]。OSAS 患者 hs-CRP升高的机制可能主要为“缺氧”。间歇性低氧以及睡眠片段化为 OSAS 的基本的病理生理异常。有关研究指出， OSAS 病人夜间反复发作的呼吸暂停以及低氧血症介导了多种炎症因子的产生以及释放。国外的相关研究表明，在经过经鼻持续的气道正压通气(nCPAP)治疗 1 个月以后， OSAS 病人血清中 CRP 水平显著减低[8]，进一步证实了缺氧为导致 OSAS 患者 CRP 升高的重要因素。同时相关研究指出， CRP 不只与 T2DM 的发病有关系，而且与 T2DM 病人的高血糖水平相关[9]。 CRP 与 T2DM 发生发展相关性的作用机制可能为：① CRP 能够抑制内皮型一氧化氮酶的生物活性，激活多种因子，引起内皮功能的紊乱。内皮通透性的减低以及外周血流量的降低会限制胰岛素在代谢活跃的组织中的转运而且能够促进胰岛素抵抗的发生。② CRP 等炎症因子促发氧化应激以及导致脂肪细胞产生过多的游离脂肪酸，均能够引起 B 细胞的凋亡。相关报道指出，糖耐量受损发生时，患者体内 hs-CRP含量即开始升高 ，由此可见， CRP 为OSAS 并 T2DM 患者重要的预测因子，对于其病情监测具有重要意义。

TNF-α 促进 T2DM 发生发展的可能机制为： TNF -α 等因子介导一氧化氮途径诱导T2DM 患者胰岛β细胞的凋亡[10]。同时动物实验表明， T2DM 合并感染的大鼠胰岛细胞的凋亡与 TNF-α 存在明显的相关性[11]。TNF-α 加剧 OSAS 的可能机制为： TNF-α 能够促进血管内皮细胞以及白细胞上的黏附分子的表达，进而加速活化的淋巴细胞进入组织内，加剧组织内炎症反应。中性粒细胞和内皮细胞之间的黏附作用加强，附着于微血管的表面，进而堵塞微循环通道，影响组织的血供，进而加剧 OSAS 的缺氧状态。而且活化的白细胞能够释放大量的氧自由基蛋白水解酶，损伤局部的血管，引起血管的通透性增加，促进组织缺血与水肿的发生，进而加剧了 OSAS 的缺氧状态。

我们采用多元线性逐步回归分析与多元线性逐步回归分析方法，将 hsCRP 、TNF-α、BMI、WC、高血压作为自变量，OSAS 病程作为因变量发现 BMI、hsCRP 、TNF-α与 OSAS 病程独立相关。综上所述， hs-CRP以及 TNF-α与 T2DM 并 OSAS 具有明显的相关性。但是本研究所纳入研究的样本量相对较小，研究结果可能有偏差，今后还需要加大样本量来进一步深入研究。

参考文献：

[1]Aronsohn RS,Whitmore H,Van Cauter E.Impact of untreated obstructive sleep apnea on glucose control in type 2diabetes:results of continuous glucose[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,181(5):507 .

[2]Mahmood K,Akhter N,Eldeirawi K.Prevalence of type2 diabetes in patients with obstructive sleep apnea in a multi-ethnic sample[J].J Clin Sleep Med,2009,5(3):214.

[3]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[S].2010.

[4]Farmer A,Fox R.Diagnosis,classification and treatment of diabetes[J].BMJ,2011,342:d3319.

[5]Group of Sleep Respiratory Disease of Branch of Respiratory Disease of Chinese Medical Association.Guideline for diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J].Chinese Journal of Internal Medicine,2003,42:594.

[6]Group of Sleep Respiratory Disease of Branch of Respiratory Disease of Chinese Medical Association.Guideline for diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J].Chinese Journal of Internal Medicine,2003,42:594.

[7]Can M,Acikgoz S,Mungan G,et al.Serum cardiovascular risk factors in obstructive sleep apnea[J].Chest,2006,129(2):233.

[8]Yokoe T,Minoguchi K,Matsuo H,et al.Elevated levels of C-reactive protein and Interleukin-6 inpatients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal circulation,2003,107:1 129.

[9]King DE,Mainous AG 3 rd,Bunhanan TA,et al.C-reactive protein and glycemic control in adults with diabetes[J].Diabetes Care,2003,26:1 535.

[10]陈香,田浩明.糖尿病胰岛 β 细胞凋亡病因学机制[J].中国糖尿病杂志,2002，10:175.

[11]宋达琳,郭建,梅少平.糖尿病合并感染时肿瘤坏死因子 α 与胰岛细胞凋亡的相关性[J].中国慢病预防与控制,2005,13:171.

收稿日期：2013-12-20)1007-4287(2015)03-0464-02

文章编号：1007-4287(2015)03-0462-02 (

通讯作者*