昼夜节律对咪达唑仑靶控输注镇静效果的影响

昼夜节律对咪达唑仑靶控输注镇静效果的影响

王岩1，2，叶虹2*，王庆波3

(1.吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033；2.大庆油田总医院 麻醉科；3.大庆龙南医院)

昼夜节律是与人体关系最为密切的生物节律之一，近年来临床医生越来越重视昼夜节律对药物作用效果的影响[1-4]。时间药理学研究指出，同一组织或是器官对于相同剂量的同一种药物在不同时间时段，药物敏感性和作用效果是有差异的。咪达唑仑是一种在临床麻醉和ICU镇静中被广泛应用的苯二氮卓类短效中枢神经抑制剂，具有抗焦虑、催眠、抗惊厥和顺行性遗忘作用。目前已有研究证实昼夜节律对异丙酚、氯胺酮、戊巴比妥、维库溴铵和七氟醚的药效学效应具有影响[5-9]，但昼夜节律对咪达唑仑药效学影响的研究未见报道。通过研究对比咪达唑仑在日间和夜间使用镇静效果的差别，继而来研究探讨昼夜节律对咪达唑仑的镇静效果是否有影响作用。

1资料与方法

1.1一般资料

选择本院2012年1月到2013年10月拟于臂丛麻醉下施术的患者共40例，实验研究经过医院医学伦理委员会同意，患者及家属均签署知情同意书。所有患者均为男性患者，ASA为Ⅰ-Ⅱ级，年龄18-55岁之间，18.5<体重指数<24.9，无精神类疾病史，无神经类药物服用史，无睡眠障碍，72 h无酗酒和吸毒史以及肝功，肾功正常。

1.2排除标准

试验研究进行中，①患者手术区域疼痛需要追加其他麻醉镇痛药物，②患者出现严重的心动过缓需要给予阿托品提升心率，③患者出现严重的低血压需要给予麻黄碱提升血压，④患者出现呼吸抑制且不能很好耐受面罩加压给氧，⑤设备出现故障不能继续使用，⑥患者要求退出此次试验研究。

1.3分组情况

共40例患者根据镇静实施时间分为日间组(07:00-19:00)和夜间组(19:00-07:00)各20例。

1.4研究方法

患者入室平卧后，常规开放静脉通路，建立静脉通路，低流量吸氧，并记录MAP、HR、SpO2、BIS值作为基础值，此时患者为清醒状态，改良OAA/S评分为1分。根据手术要求行臂丛神经阻滞，局部麻醉药物使用0.25%罗哌卡因20-30 ml，待麻醉效果确切后，以CTN-TCI-VI注射泵静脉靶控输注咪达唑仑，设定血浆室为靶控目标，初始血药浓度设定为60 ng/ml，同时进行BIS值监测。调整剂量以10 ng/ml递增，记录BIS值为86和75时患者的MAP、HR、SpO2和血浆室咪达唑仑浓度，并对患者进行改良OAA/S评分。

改良OAA/S 评分标准:1分：对正常的声音问答反应灵敏；2分：对正常的声音问答反应迟钝；3分：大声或重复呼喊才有反应；4分：轻轻拍打或晃动才有反应；5分：对疼痛刺激才有反应。

1.5统计学处理

2研究结果

2.1基本临床资料

两组患者的基本临床资料，见表1，两组间年龄、体重和身高比较无统计学意义(P>0.05)。

年龄身高(cm)体重(kg)日间组(n=20)36.4±9.56167.45±4.7160.20±4.83夜间组(n=20)38.8±9.80168.30±4.5159.89±5.13

2.2患者在靶控输注镇静过程中基础生命体征的变化

清醒时及镇静过程中BIS分别达到86和75时，两组患者的HR、MAP和SpO2比较无统计学意义。

2.3两组患者在镇静过程中改良OAA/S评分的比较

两组患者在镇静过程中达到相同BIS值时，夜间组的改良OAA/S评分高于日间组，提示夜间组的镇静效果优于日间组，见表2。

表2　两组患者镇静过程改良OAA/S评分情况

在BIS值为86、75时，日间组与夜间组患者的咪达唑仑血浆室血药浓度有差异，两组间比较有统计学意义，见表3。

表3　　在BIS值为86和75 时患者靶控输注咪达唑仑

夜间组与日间组相比，*P<0.05,**P<0.01。

3讨论

近年来时间药理学的研究取得了很大的进展，并且逐渐受到临床医生的关注。Sato动物实验中发现[10]，中枢神经系统对麻醉药物的敏感程度存在昼夜差异，符合时间药理学的规律。而且临床研究也发现相同剂量的静脉麻醉药物异丙酚在夜间的麻醉强度要高于白天[11]，这可能与褪黑素分泌的昼夜节律有关。人体内褪黑素具有镇静作用，于夜晚19:00时分泌迅速增加，并在2:00达到峰值[12]，褪黑素可能与镇静药物产生协同作用。咪达唑仑是临床麻醉和ICU镇静中的常用药物，具有镇静催眠，顺行性遗忘的作用，能够减少患者紧张情绪、消除心理—生理的一系列变化，提高术中患者的舒适度。昼夜节律对咪达唑仑的镇静效果是否有影响尚未见报道。

临床研究证实脑电双频指数(BIS)与靶控咪达唑仑的血药浓度有良好的相关性。我们发现当BIS值为86时，日间组患者咪达唑仑血浆室浓度为88.24±1.48 ng/ml，有18例患者改良OAA/S评分为2分和2例患者为3分；夜间组患者咪达唑仑血浆室浓度为85.51±1.52 ng/ml，有14例患者改良OAA/S评分为2分和6例患者为3分。当BIS值达到75时，日间组患者血浆室咪达唑仑浓度均数为121.62±3.56，其中5例患者改良OAA/S评分为2分和15例患者评分为3分；夜间组患者血浆室咪达唑仑浓度均数为116.60±3.02，且20例患者改良OAA/S评分全部达到了3分。两组结果差异有统计学意义，提示昼夜节律对咪达唑仑的镇静效果是有影响的。Brennan研究发现，大鼠在休息时中枢神经系统苯二氮卓受体的数目和活性明显高于活动期[13]，可能导致咪达唑仑的镇静效果出现昼夜差异。另外，中枢神经系统对麻醉药物敏感性的昼夜差异以及肝脏细胞色素P450酶活性和肾小球滤过率的昼夜差异[14，15]均有可能是影响因素。目前，咪达唑仑镇静效应出现昼夜差异的机制还不清楚，需要进一步的基础和临床研究。

总之，昼夜节律对咪达唑仑靶控输注镇静效果有影响，在达到相同镇静程度时，夜间患者对咪达唑仑的需求量要比日间患者对咪达唑仑的需求量低。所以，我们在临床应用时应该考虑到昼夜节律对咪达唑仑镇静作用的影响，在不同的时间段给予相应合适的剂量，充分发挥其药效学作用并使毒副作用降到最低点。

参考文献：

[1]冼励坚.生物节律与时间医学[M].郑州:郑州大学出版社,2003:235.

[2]Haus E,Cusulos M,Sackett-Lundeen L,et al.Circadian variations in blood coagulation parameters,alpha-antitrypsin antigen and platelet aggregation and retention in clinically healthy subjects[J].Chronobiol Int,1990,7:203.

[3]Haus E,Smolensky MH.Biologic rhythms in the immune system[J].Chronobiol Int,1999,16(5):581.

[4]Smolensky MH,Haus E.Circadian rhythms and clinical medicine with applica- tions tohypertension[J].Am J Hypertens,2001,14(9 Pt 2):280S.

[5]Challet E ,Gourmelen S,Pevet P,et al.Reciprocal relationships between general (propofol) anesthesia and circadian time in rats[J].Neuropsychopharmacology,2007,32(3):728.

[6]Rebuelto M,Ambros L,Montoya L,et al.Treatment-time-dependent difference of ketamine pharmacological response and toxicity in rats[J].Chronobiol Int,2002,19(5):937.

[7]Sato Y,Seo N,Kobahashi E.The dosing-time dependent effects of intravenous hypnotics in mice[J].Anesth Analg,2005,101(6):1706.

[8]彭学强，朱小兵，刘志群,等.近日节律对维库溴铵肌松作用的影响[J].中国冶金工业医学杂志,2014,3:252.

[9]刘群，黄科昌，张化斌,等.近日节律对小鼠腹腔注射七氟烷镇痛作用的影响[J].潍坊医学报,2013,35(1):26.

[10]Sato Y,Kobayashi E,Hakamata Y,et al.Chronopharmacological studies of ketamine in normal and NMDA epsilon1 receptor knockout mice[J].Br J Anaesth,2004,92(6):859.

[11]曾海波.日间与夜间靶控输注异丙酚镇静效果的比较[J].中华麻醉学杂志，2012，32(1)：57.

[12]文冰亭，熊歆，刘娜，等.液相色谱-质谱法测定唾液内的褪黑素浓度[J].中国临床药理学杂志，2010，26(4)：61.

[13]Brennan MJ,Volicer L,Moore-Ede MC,et al.Daily rthythms of benzodiazepine receptor numbers in frontal lobe and cerebellum of the rat[J].Life sciences，1985，36(24):2333.

[14]Furukawa T,Manabe S,Watanabe T,et al.Sex difference in thedaily rhythm of hepatic P450 monooxygenase activities in rats is regulated by growthhormone release[J].Toxicol Appl Pharmacol，1999,161(3):219.

[15]Pons M,Tranchot J,L′Azou B,et al.Circadian rhythms of renal hemodynamics in unanesthetized unrestrained rats[J].Chronobiol Int,1994,11(5):301.

收稿日期：(2014-03-18)

文章编号：1007-4287(2015)03-0488-03

通讯作者*