高压氧预适应对心脏瓣膜置换术后的脑保护作用

吴 帆，周 凯，高 峰，张近宝，付 西，郭 鑫，何春阳

·临床研究·

高压氧预适应对心脏瓣膜置换术后的脑保护作用

吴 帆，周 凯，高 峰，张近宝，付 西，郭 鑫，何春阳

目的 观察术前高压氧（HBO）预适应对体外循环（CPB）下心脏瓣膜置换术后的脑保护作用。方法 按入院先后顺序随机将42例拟行二尖瓣或主动脉瓣置换术患者分为对照组（n＝20）和预适应组（n＝22），预适应组在术前给予3次HBO预适应处理，比较两组患者在手术前后神经认知功能测试评分以及S100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶（NSE）血清浓度的变化。结果 （1）两组患者围手术期临床资料比较无统计学差异（P＞0．05）。（2）两组患者的神经认知功能评分在术前48 h时无统计学差异（P＞0．05）；两组患者术后1周神经认知功能评分除连线测试分数上升外，其余评分较术前均呈下降趋势，且手术前后评分大多无统计学差异（P＞0．05），仅有数字符号测试分数在术后1周明显下降（P＜0．05）；对照组和预适应组术后1周分别有8例（40．0%）、2例（9．1%）发生术后认知功能障碍（POCD）（P＜0．05）。（3）两组患者的S100β蛋白和NSE血清浓度从CPB后30min开始上升，在停机1 h时达到峰值，然后逐渐下降，但直到停机24 h时仍高于术前水平（P＜0．05）。预适应组的S100β蛋白浓度在停机1 h、12 h以及NSE浓度在停机1 h、12 h和24 h均明显低于对照组水平（P＜0．05）。结论

高压氧；预适应；心脏；瓣膜置换术；脑保护

随着经验的增加和外科麻醉技术的改进，心脏手术围术期死亡率已经明显下降，但是术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的发生率仍然基本没变，据报道，POCD在出院时的发生率是30%～65%，出院后几个月仍然为20%～40%［1］。有研究表明，高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）预适应能有效降低心脏体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下冠状动脉旁路移植术患者POCD的发生率［2－3］，但对于术后出现中枢神经系统损伤风险更大的心脏瓣膜置换术［4］患者的疗效却不甚清楚。因此，本研究旨在研究HBO预适应对心脏瓣膜置换术患者的脑保护作用，以期明确HBO预适应对瓣膜置换术患者的临床实际保护效果。

1 对象与方法

1．1 对象与分组 选取2013年11月至2014年6月在成都军区总医院心血管外科接受择期二尖瓣或主动脉瓣置换术的轻型［左室射血分数（LVEF）＞40%和心功能≥Ⅱ级］瓣膜病患者42例，根据计算机随机数分为两组：对照组20例（术前不给予HBO预处理）和预适应组22例（术前给予3次HBO预处理）。排除标准：冠心病、脑血管意外史、年龄＞65岁、二次手术（史）、LVEF＜40%、肝肾功能障碍、智力障碍、视听觉障碍、受教育年限＜6年、气胸、中耳疾病。本研究取得该院伦理委员会批准及患者（代理人）知情同意。

1．2 HBO预处理方法 预适应组患者于术前连续三天接受1次／d的HBO预处理。患者进入医用高压氧舱（YC32105／0．3－201V，烟台冰轮氧舱集团）后封闭舱门，经舱内吸氧面罩吸入1 L／min氧气，全程持续吸氧。在入舱后30 min内舱内压力逐渐加至1 900 mm Hg，出舱前35 min内逐步减压至760 mm Hg，治疗结束，共计110 min。最后1次治疗结束后次日上午接受手术。

1．3 麻醉与手术 常规静吸复合全身麻醉（咪达唑仑、芬太尼、维库溴铵等诱导麻醉，术中以芬太尼、咪达唑仑、维库溴铵维持），给予肝素以维持激活凝血时间（ACT）于480 s以上，建立CPB，维持流量2．0～2．5 L／（min·m2），鼻咽温降至30℃后阻断主动脉，将4℃血液与高钾停搏液以4：1比例经主动脉冷灌插管或主动脉切口直接注入冠状动脉，心脏停搏后置换二尖瓣或主动脉瓣，每30 min以10～20 ml／kg输入停搏液维持心脏停搏。术毕复温，开放主动脉，心脏复跳，停CPB，按1：1～1：1．5给予鱼精蛋白中和肝素。

1．4 神经认知功能评分 按照文献［5］分别在术前48 h和术后1周选用可评估记忆、注意、神经运动反应等多个认知域的4个量表对所有患者进行评分。①简易智力量表：包括时间和地点定向、语言即刻记忆、注意和计算、阅读理解、绘图等19项测试。②连线测试－A／－B：按一定顺序将一系列数字（－A）或数字与字母（－B）连接起来，记录完成时间，测试速度和记忆力。③数字符号测试：事先给数字（1～9）配上对应符号，让患者在90 s内以最快速度给90个数字匹配上相应符号，记录准确数，测试学习联想、视觉－运动协调、持久能力等。④数字广度－顺向／－逆向：给患者读一组数字，每个数字停留1 s，让其顺向和逆向复述，记录准确复述数字的位数，测试患者的瞬时记忆力。计算各测试项目术前分值的标准差，将每位患者术后分值与术前分值比较，若数值变化超过1个标准差（standard deviation，SD），即认为该项目出现术后功能恶化；当每例患者术后有2个以上的测试项目出现功能恶化，即认为该患者出现POCD。

1．5 实验室分析 分别在术前0．5 h、CPB后30 min、停机1 h、12 h、24 h等5个时间点从中心静脉管抽取2 ml血液注入EDTA抗凝管，4℃放置30 min，离心（3 000 r／min，15 min）后－80℃冰箱冻存，利用单克隆夹心免疫发光法进行测定S100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）血清浓度。为去除血液稀释对结果的影响，测定结果用术前的红细胞比容（Hct0）和标本采集时的红细胞比容（Hct）的比值进行校正，即校正值＝测定值×Hct0／标本Hct。

1．6 统计学分析 采用SPSS 18．0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用卡方检验或Fisher确切概率法。P＜0．05为有统计学差异。

2 结 果

2．1 围手术期临床资料 见表1。两组患者围手术期在年龄、性别、受教育年限、高血压史、糖尿病史、术前LVEF、CPB时间、主动脉阻闭时间、手术时间等方面比较均无统计学差异（P＞0．05）。

2．2 手术前后神经认知功能测试 见表2。两组患者的简易智力量表、连线测试－A／－B、数字符号测试和数字广度－顺向／－逆向等测试分数在术前48 h时无统计学差异（P＞0．05）。两组患者除连线测试分数在术后1周上升外，其余神经认知功能测试分数较术前48 h均呈下降趋势；两组患者手术前后测试评分大多无统计学差异（P＞0．05），仅有数字符号测试一项分数在术后1周明显下降（P＜0．05）。进一步统计发现，对照组和预适应组术后1周分别有8例（40．0%）、2例（9．1%）发生POCD（P＜0．05）。

2．3 手术前后S100β蛋白和NSE血清浓度 见表3。两组患者的S100β蛋白和NSE血清浓度从CPB后30min开始上升，停机1 h时达到峰值，然后逐渐下降，直到停机24 h时仍高于术前水平（P＜0．05）。预适应组的S100β蛋白浓度在停机1 h和12 h明显低于对照组水平；而预适应组的NSE血清浓度在停机1 h、12 h和24 h也明显低于对照组（P＜0．05）。

表1 两组患者围手术期临床资料比较（±s）

表1 两组患者围手术期临床资料比较（±s）

注：所有变量组间比较均无统计学差异（P＞0．05）

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3 讨 论

随着新型的生物－心理－社会医学模式的形成，术后心理健康问题也日益受到重视。患者在CPB术后可能出现焦虑、抑郁、谵妄等精神疾患，导致术后并发症增多，并可长期影响患者生活行为能力。POCD是指手术后出现的定向、思维、记忆、注意力、自知力等认知能力的改变［6］，在临床通常表现为焦虑、记忆力减退、性情改变、精神恍惚等。

目前普遍认为在心脏手术过程中，CPB回路和手术术野本身就是不同栓塞颗粒（如血栓、脂肪或气泡等）的潜在来源，且在主动脉操作过程中大血管粥样硬化斑块的破裂脱落也会形成栓子，因此，脑部栓塞的潜在可能性是存在的，尤其是心内操作手术如瓣膜置换术。研究表明，经颅多普勒检测到的微栓信号发生在瓣膜置换手术患者中的案例也明显多于冠状动脉手术患者，尤其是在心脏重新复跳以后的一段时间内［7］。很多散在的小栓子可能栓塞脑部导致更加细微的与POCD有关的障碍，这部分患者有30%～70%能用神经心理学方法测量检测出来［8－9］。

已有研究发现，HBO预适应能明显降低冠状动脉旁路移植术患者术后POCD的发生率［2－3］，然而对于栓塞风险更大的瓣膜置换术患者的保护作用却未见相关报道。本研究利用给予瓣膜置换术患者HBO预适应处理，并对患者手术前后的认知功能进行测试，结果显示，虽然两组之间神经认知功能评分比较无统计学差异，但按照目前判断POCD最通用的方法，进一步研究发现HBO预适应组心脏瓣膜置换术POCD的发生率（9．1%）明显低于对照组（40．0%），提示HBO预适应对瓣膜置换术后神经认知功能的恢复具有良好的保护作用，这与HBO预适应保护冠状动脉旁路移植术术后患者的相关研究结果类似［2－3］。尽管本研究采用了4组不同的神经认知功能测试，覆盖了多个认知域，但是研究结果显示两组患者之间POCD发生率明显不同而大部分测试分值却无差异，说明测试本身对于受教育程度不同的人而言敏感度仍欠理想，顶底效应尚难以排除。

表2 两组患者在手术前后神经认知功能测试比较（分）（±s）

表2 两组患者在手术前后神经认知功能测试比较（分）（±s）

注：与同组术前48 h相比，*P＜0．05。

对照组（n＝20）测试项目 分值范围术前48 h 术后1周＞1 SD例数（n） 预适应组（n＝22）术前48h 术后1周＞1 SD例数（n）简易智力量表 0～30 28．3±1．5 27．9±2．1 3 27．8±1．3 27．4±1．1 2连线测试－A 0～300 37．6±11．8 39．4±10．1 2 37．9±12．0 38．6±9．2 2连线测试－B 0～300 109．9±42．8 120．3±49．8 8 107．6±28．9 105．7±24．1 4数字符号测试 0～90 26．3±7．0 22．1±4．5* 5 25．6±6．3 22．8±5．1*2数字广度－顺向 0～12 7．1±1．2 6．8±0．9 2 7．2±1．1 7．0±1．0 1数字广度－逆向 0～12 4．9±1．1 4．5±0．8 4 5．2±1．1 5．0±0．8 1 POCD（n） 8 2

表3 两组患者S100β蛋白和NSE血清浓度在不同时间点的比较（μg／L）（±s）

表3 两组患者S100β蛋白和NSE血清浓度在不同时间点的比较（μg／L）（±s）

注：与同组术前0．5 h比较，*P＜0．05；与同期对照组比较，＃P＜0．05

组别 项目 术前0．5 h CPB后30 min 停机1 h 停机12 h 停机24 h对照组（n＝20） S100β 0．10±0．04 0．90±0．31* 2．48±0．64* 0．86±0．45* 0．19±0．10* NSE 6．48±1．07 35．11±4．68* 55．21±6．20* 39．63±5．45* 28．43±3．38*预适应组（n＝22） S100β 0．11±0．05 0．75±0．28* 1．74±0．41*＃ 0．59±0．36*＃ 0．16±0．07* NSE 6．20±0．83 32．50±4．07* 42．84±5．80*＃ 35．70±4．26*＃ 25．94±3．88*＃

另有一些研究小组测量了心脏CPB术后神经元损伤标记物如NSE和S100β蛋白，发现它们的血浆水平在术后升高，尽管这些生物标记物对神经元损伤而言没有特异性，但是它们和认知功能之间仍然存在不同程度的联系［10］。本研究也发现，预适应组的S100β蛋白浓度在停机1 h、12 h以及NSE浓度在停机1 h、12 h和24 h均明显低于对照组水平，说明经HBO预适应后，患者的S100β蛋白和NSE血浆浓度更低，从而提示大脑神经元受损程度更轻，结果与相关研究报道一致［11］。

综上所述，心脏瓣膜置换术患者经术前反复3次HBO预适应后，不仅POCD发生率更低，而且术后的神经元损伤标记物NSE和S100β蛋白的血浆浓度也更低，进而从两方面都提示了HBO预适应对心脏瓣膜置换术患者具有较好的脑保护作用，可能对于减少瓣膜置换术后脑部相关并发症起到积极的作用。

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Cerebral protective effects of hyperbaric oxygen preconditioning on patients undergoing cardiac valve replacement

Wu Fan，Zhou Kai，Gao Feng，Zhang Jin－bao，Fu Xi，Guo Xin，He Chun－yang
Department ofCardiovascular surgery，General Hospital ofChengdu Military Region，Chengdu 610083，China Corresponding author：He Chun－yang，E－mail：chyh42＠126．com

ObjectiveTo observe the cerebralprotective effects of preoperative hyperbaric oxygen（HBO）preconditioning on patients after cardiac valve replacementbymeans of cardiopulmonary bypass（CPB）．MethodsForty－two caseswho were going to receivemitral or aortic valve replacementwere randomized into control group（n＝20）and preconditioning group（n＝12）．Three sessions of HBO preconditioning were given to preconditioning group before operation．A comparative study was made to the changes of neurocognitive testing，aswell as serum concentration of protein S100βand neuron－specific enolase（NSE）between both groups perioperatively．Results（1）The clinical data during perioperation between both groups showed no statistical difference（P＞0．05）．（2）There existed no statistical difference among neurocognitive test scores between both groups 48 h before operation（P＞0．05）．The scores of neurocognitive testexcept TrailMaking Test in both groups all declined 1 week after operation．No statistical difference existed between preoperative and postoperative scores（P＞0．05）while Digit Symbol Test scoreswent down sharply 1 week after operation（P＜0．05）．Besides，8 cases（40．0%）underwent post operative cognitive dysfunction（POCD）in control group compared to preconditioning group where 2 cases（9．1%）suffered from POCD（P＜0．05）．（3）The serum concentration of protein S100βand NSE increased from 30min after CPB，peaked at1 h after the end of CPB，and declined gradually，but the levelwere higher than thatof preoperation at 24 h after the end of CPB（P＜0．05）．The concentration of protein S100βat1，12 h after the end of CPB and NSE at1，12，24 h in preconditioning group were lower than that of control group（P＜0．05）．ConclusionHyperbaric oxygen preconditioning before operation acted as a protector of brain for patients undergoing cardiac valve replacement surgery．

Hyperbaric oxygen；Preconditioning；heart；Valve replacement；Brain protection

2015-03-09）

2015-03-20）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2015．02．06

成都军区总医院院管课题面上项目（2013YG－B114）

610083成都，成都军区总医院心血管外科（吴 帆、高 峰、张近宝），高压氧科（付 西、何春阳），中心实验室（郭鑫）；东莞康华医院心脏外科（周 凯）

何春阳，Email：chyh42＠126．com

术前HBO预适应对心脏瓣膜置换术后患者能起到较好的脑保护作用。