吸烟对慢性肾脏病患者肾功能减退及肾脏病理损伤的影响

张函　卢泽军　章晓燕　刘红　方艺　丁小强

(1.复旦大学附属中山医院肾内科，上海　200032；2.安徽省合肥市第二人民医院肾内科，安徽合肥　230011)



·论著·

吸烟对慢性肾脏病患者肾功能减退及肾脏病理损伤的影响

张函1△卢泽军1,2△章晓燕1刘红1方艺1丁小强1

(1.复旦大学附属中山医院肾内科，上海200032；2.安徽省合肥市第二人民医院肾内科，安徽合肥230011)

摘要目的：探讨吸烟对慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者肾功能减退和肾脏病理损伤的影响。方法： 分析285例经肾活体组织病理检查诊断为CKD的患者的吸烟状态与估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及肾脏病理损伤指标的关系。结果：285例CKD患者中吸烟者87例，其中既往吸烟者28例，目前吸烟者59例。吸烟者eGFR显著低于非吸烟者(P<0.001)。多重线性回归分析显示，吸烟与eGFR呈负相关(b=-0.027,P<0.05)。吸烟者肾间质纤维化积分(P<0.001) 、肾小管萎缩积分(P<0.01)和血管壁增厚积分(P<0.05)均高于非吸烟者。多因素二元Logistic回归分析提示，吸烟增加了男性CKD患者肾间质纤维化的风险[比值比(OR)=2.544,P<0.05]。结论：吸烟是CKD患者肾功能减退的独立危险因素，吸烟可能加重CKD患者的肾小管-间质及血管病变。

关键词慢性肾脏病；吸烟；肾小球滤过率；肾小管间质；肾血管

△张函和卢泽军对本文有同等贡献，为共同第一作者

近年来，已有多项大样本前瞻性队列研究证实吸烟是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)发生发展的重要危险因素，且存在剂量-效应关系[1- 2]。然而，目前在我国，有关吸烟对CKD患者肾功能减退和肾脏病理损伤影响的研究尚少。本研究对CKD患者分析了吸烟与估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及肾脏病理损伤指标的关系，探讨吸烟对CKD患者肾功能减退和肾小管-间质及血管病变的影响。

1资料与方法

1.1一般资料选择2011年3月—11月入住复旦大学附属中山医院肾内科且行肾脏活体组织病理检查(活检)的285例CKD患者，排除合并急性肾损伤、活动性感染、恶性肿瘤和智力障碍者。患者均签署知情同意书。

1.2临床指标记录患者的性别、年龄、身高、体质量、肾活检时血压、肾脏基础疾病及相关疾病史(如高血压、糖尿病、痛风、自身免疫病、肝炎、肿瘤等)。实验室指标包括血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、24 h尿蛋白量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D glucosaminidase，NAG)。根据MDRD公式[eGFR=170×Scr-0.999×年龄-0.176×尿素氮-0.170×白蛋白0.318×0.762(女性)]计算eGFR。

1.3吸烟状态通过问卷访谈的方式调查患者的吸烟状态。根据美国疾病控制和预防中心的标准[3]，相关指标的具体定义如下：(1)吸烟者：累计吸烟达100支者；(2)目前吸烟者：符合吸烟者条件，调查时正在吸烟；(3)每日吸烟者：符合目前吸烟者条件，且每天至少吸1支烟；(4)吸烟量：每天吸烟包数×连续吸烟年数，单位为包年；(5)既往吸烟者：符合吸烟者条件，调查时已戒烟。

1.4病理评分肾小球、肾小管间质及血管的各项病理参数的半定量积分参照Katafuchi评分标准[4]。肾小球积分包括肾小球增殖程度积分(1~4分)、节段损害积分(包括新月体、节段硬化和球囊粘连；0~4分)、球性硬化积分(0~4分)；肾小管间质积分0~9分，包括间质炎性细胞浸润积分(0~3分)、间质纤维化积分(0~3分)和肾小管萎缩积分(0~3分)；血管积分0~6分，包括血管壁增厚积分(0~3分)和血管玻璃样变性积分(0~3分)。肾小管间质病变积分评分标准为：0分表示无病变，1分表示病变占皮质肾组织面积<25%，2分表示病变占皮质肾组织面积为25%~50%，3分表示病变占皮质肾组织面积>50%。血管壁增厚积分评分标准中，血管壁增厚定义为横切面下血管内径/外径<0.5，0分表示血管壁无增厚，1分表示病变血管<10%，2分表示病变血管为10%~25%，3分表示病变血管>25%。血管玻璃样变性积分的评分标准同血管壁增厚。根据盲法原则，由一位病理医师独立阅片，阅片人未被告知患者的临床资料。

2结果

2.1患者基本资料和吸烟状况285例CKD患者中男性147例(51.6%)，女性138例(48.4%)；年龄15~79(43.5±14.7)岁；合并高血压145例(50.9%)，合并糖尿病33例(11.6%)；CKD 1期114例(40.0%)，CKD 2期87例(30.5%)，CKD 3期62例(21.8%)，CKD 4期17例(6.0%)，CKD 5期5例(1.8%)。285例CKD患者中吸烟者87例(30.5%)，其中目前吸烟者59例(20.7%)，既往吸烟者28例(9.8%);既往吸烟者戒烟时间为0.1~30.0 (4.6±7.8)年。吸烟者累计吸烟量0.25~80.0 (22.8±18.2)包年。CKD患者的病理类型包括：IgA肾病115例(40.4%)，膜性肾病42例(14.7%)，微小病变性肾病19例(6.7%)，局灶节段肾小球硬化16例(5.6%)，狼疮性肾炎15例(5.3%)，其他78例(27.4%)。

2.2吸烟与非吸烟CKD患者的一般资料及临床指标的比较吸烟CKD患者的eGFR及血高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)水平低于非吸烟者，差异有统计学意义(P<0.001)，见表1。

2.3吸烟与非吸烟CKD患者肾脏病理损伤指标的比较吸烟CKD患者的肾间质纤维化积分(P<0.001)、肾小管萎缩积分(P<0.01)和肾小球毛细血管壁增厚积分(P<0.05)显著高于非吸烟CKD患者，见表2。吸烟与非吸烟CKD患者的肾小球硬化积分、间质炎细胞浸润积分、血管玻璃样变性积分无显著差异。

2.4吸烟状态与CKD患者eGFR相关性的多因素分析对吸烟与CKD患者eGFR的相关性进行多重线性回归分析，调整性别、年龄、高血压、尿蛋白排泄率等可能的混杂因素，采用ENTER法分析发现，吸烟与eGFR (b=-0.027,P<0.05)呈负相关。

2.5吸烟状态与CKD患者肾小管-间质及血管病变的相关分析将CKD患者肾间质纤维化积分、肾小管萎缩积分及血管壁增厚积分按照“有或无”进行二分类，采用二元Logistic回归ENTER法对吸烟与这些肾脏病理损伤指标的相关性进行分析，调整性别、年龄、CKD分期、高血压、尿蛋白排泄率等可能的混杂因素，未发现吸烟与上述肾脏病理损伤指标相关。在147例男性CKD患者中再次进行上述分析，结果提示吸烟增加男性CKD患者肾间质纤维化的风险(OR=2.544,P<0.05)；进一步采用有序Logistic回归分析吸烟对男性CKD患者肾间质纤维化的作用，纳入年龄、CKD分期、高血压、尿蛋白排泄率等可能的混杂因素，同样发现吸烟与肾间质纤维化积分呈正相关(b=0.936,P<0.05)。

项目非吸烟者(n=198)吸烟者(n=87)t值男性/%32.395.4***96.30年龄/岁41.7±14.747.6±14.0**-3.12高血压/%47.059.8* 3.96糖尿病/%9.616.1 2.55收缩压/mmHg127.4±16.4130.4±15.2-1.50舒张压/mmHg80.1±10.182.5±10.9-1.78平均动脉压/mmHg95.9±11.398.5±11.4-1.79估算肾小球滤过率/[mL/(min·1.73m2)]82.3±32.068.1±28.4***3.58空腹血糖/(mmol/L)5.12±1.085.34±1.35-1.47总胆固醇/(mmol/L)5.83±2.565.51±2.121.02总三酰甘油/(mmol/L)2.21±1.462.93±2.73**-2.86低密度脂蛋白/(mmol/L)3.58±2.063.28±1.701.16高密度脂蛋白/(mmol/L)1.28±0.441.05±0.36***4.17尿蛋白排泄率/(g/24h)1.84(0.44~13.95)2.08(0.33~13.83)-0.28尿转铁蛋白/(mg/L)37.24(2.52~470.76)41.80(1.41~376.5)0.05尿微量白蛋白/(mg/24h)1351.6(153.6~10840.9)1823.0(89.9~13556.0)-0.36尿免疫球蛋白/(mg/L) 43.4(5.4~456.8)38.0(4.6~407.2)0.10尿α1微球蛋白/(mg/L)11.81(1.40~59.94)15.73(2.21~58.76)-1.78尿β2微球蛋白/(mg/L)0.51(0.05~8.98)0.42(0.03~6.65)0.41尿N-乙酰-β-D葡萄糖苷酶/(U/mL)21.2(8.1~93.1)26.1(6.7~88.5)-0.688

注：与非吸烟CKD患者相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表2　吸烟与非吸烟CKD患者肾脏病理损伤指标的比较

2.6CKD患者吸烟量与eGFR和肾间质-血管病变的关系计算87例吸烟的CKD患者的累计吸烟量，并将198例非吸烟CKD患者的累计吸烟量计为0。Pearson和Spearman单因素相关分析提示，吸烟量与eGFR呈显著负相关(r=-0.250,P<0.001)，而与肾间质纤维化积分(r=0.240,P<0.001)、肾小管萎缩积分(r=0.178,P<0.01)、肾小球毛细血管壁增厚积分(r=0.175,P<0.01)呈显著正相关。

3讨论

本研究调查了285例CKD患者的吸烟状态，结果显示CKD患者吸烟率30.5%，目前吸烟率 20.7%，与日本学者的报告相近[5]。对吸烟状态与CKD患者eGFR相关性的进一步研究的结果提示，吸烟是CKD患者肾功能减退的独立危险因素；累计吸烟量与eGFR呈负相关，提示吸烟量越大，CKD患者的肾功能减退越显著。

本研究还分析了吸烟与CKD患者肾脏病理损伤指标的相关性，结果显示，吸烟与CKD患者肾小管间质的慢性病变相关，而与肾小球病变无相关。由此推测，吸烟可能是通过加重肾小管间质病变而促进CKD发展的。

进行性发展的肾小管间质纤维化是各种肾脏疾病进展至终末期肾病的最终途径[6]。我们的研究发现，吸烟的CKD患者肾小管间质损伤比非吸烟的更严重，表现为肾间质纤维化积分、肾小管萎缩积分高于非吸烟者；多因素分析提示，吸烟是男性CKD患者肾间质纤维化的独立危险因素。这提示，吸烟可能加重了CKD患者的肾小管间质损伤。Kurus等[7]的研究发现，暴露于烟草烟雾6周后，雄性Wista大鼠出现明显的肾小管萎缩、肾间质纤维化等改变。Khanna等[8]进一步证实烟草中的尼古丁通过氧化应激影响肾小管上皮细胞活力。

此外，我们发现吸烟的CKD患者的肾脏血管壁增厚积分高于非吸烟的CKD患者。Lhotta等[9]分析了107例CKD患者的肾活检病理资料，发现男性患者中肾小动脉内膜增厚与吸烟相关。另一项关于移植肾肾活检病理资料的分析发现，肾小动脉内膜增厚与吸烟有关[10]。

本研究的不足之处是：未对患者进行长时间随访，故研究结论可能不具普遍性。此外，不同类型CKD患者的肾脏病理表现有各自的特点，有研究提出吸烟对不同类型CKD患者的影响不同[11]。因此，有待于进一步扩大样本量并进行多中心前瞻性队列研究，以证实吸烟对CKD患者肾功能减退和肾脏病理损伤中的影响，并需考虑到不同类型CKD的差异。

近年来，吸烟在CKD发生发展中的作用得到越来越多循证医学证据的支持。本研究进一步证实吸烟也是中国CKD患者肾功能减退的独立危险因素，吸烟与CKD患者肾小管间质的慢性病变相关，推测吸烟可能是通过加重肾脏小管-间质及血管病变促进CKD进展的。

参考文献

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Effects of Smoking on Renal Insufficiency and Kidney Pathological Lesions in Patients with Chronic Kidney Disease

ZHANGHan1△LUZejun1,2△ZHANGXiaoyan1LIUHong1FangYi1DINGXiaoqiang11.Departmentofnephrology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China; 2.Departmentofnephrology,HefeiSecondPeople’sHospital,Hefei230011,China

AbstractObjective：To explore the effects of smoking on renal insufficiency and kidney pathological lesions in patients with chronic kidney disease(CKD). Methods:The relations between smoking status and estimated glomerular filtration rate(eGFR) and indexes of kidney pathological lesions as well, in 285 patients with CKD proven by biopsy, were analyzed. Results: There were 87 smokers in the 285 CKD patients，including 28 ex-smokers and 59 current smokers. The estimated glomerular filtration rate (eGFR) of smokers was significantly lower than that of nonsmokers(P<0.001). Multiple linear regression analysis revealed that smoking was negatively correlated to eGFR(b=-0.027,P<0.05). The renal tubulointerstitial and vascular lesions in smokers were more severe, while index of interstitial fibrosis (P<0.001), index of tubular atrophy (P<0.01) and index of intra-renal vessel wall thickening (P<0.05) were significantly higher in smokers than those in nonsmokers. Multiple binary logistic regression analyses revealed that smoking increased the risk of interstitial fibrosis (OR=2.544,P<0.05) in male CKD patients. Conclusions: Smoking is an independent risk factor of renal insufficiency in CKD patients, and it might aggravate renal tubulointerstitial and vascular lesions in CKD patients.

Key WordsChronic kidney disease;Smoking;Glomerular filtration rate;Renal tubulointerstitium；Renal vessels

通讯作者丁小强，E-mail：ding.xiaoqiang@zs-hospital.sh.cn

基金项目：中华人民共和国科技部科技支撑计划项目(编号：2011BAI10B03)

中图分类号R692.6

文献标识码A