子宫内膜异位症的病因学研究进展

杜鹏辉，张贻凤，王 进

(中国地质大学医院，湖北 武汉 430074)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是指在子宫腔外异位种植的子宫内膜在卵巢甾体激素的作用下发生周期性出血，病灶周围产生类似感染性炎性反应，纤维组织增生，粘连及疤痕形成，常简称为内异症。内异症虽然是一种良性疾病，但在临床上又具有种植、侵袭及远处转移等类似恶性肿瘤的特点。其主要的临床表现有继发性、渐进性痛经，盆腔粘连和不孕［1，2］。EMT 的病因和发病机制至今尚未阐明，目前主要学说有子宫内膜异位种植学说、淋巴及静脉播散学说、诱导学说、体腔上皮化生学说等。这些学说在解释EMT 的发生和发展上均有一定的局限性，本文就近年来EMT 病因学研究上的新进展，从遗传易感性、免疫学机制、环境因素三个方面与EMT 发病的相关研究作一综述。

1 遗传易感性

人类对遗传基因与EMT 的产生保持着高度的关注。近些年来的临床研究显示，家族聚集性是EMT 的一大特性，EMT 患者的一级亲属发生异位症的危险性增加，发病率达6.9%，而无家族史者发病率仅为1.0%，提示EMT有遗传倾向［3～5］。人们对18 对一方患有异位症的单卵双胎姐妹进行研究发现其中15 对双胞胎同时具有EMT，因而推测异位症的发生是基因传递过程中脱氧核糖核酸(DNA)序列改变致一系列免疫应答异常而直接或间接作用的结果［6］。国内外研究表明子宫内膜样卵巢癌或浆液性卵巢癌可由卵巢子宫内膜异位灶演变而来，并在EMT的微卫星分析中发现有卵巢癌候选基因，提示在EMT 的发展中，肿瘤抑制基因失活和癌基因突变协同作用可能起关键作用。随着科学技术的发展，对易感基因的寻找成为了EMT 研究的最新热点［7～9］。

1.1 对于HLA 基因的研究 人白细胞抗原(HLA)基因簇对机体免疫应答的控制起着决定性的作用。研究表明［10，11］:HLA 基因与EMT 发生有着一定的联系，其中与HLA-DRBI 有着最为明显的联系。另外，尽管HLA 基因与EMT 的发生有着明显的联系，但研究同时发现，HLA 基因上某一位点的OR 或RR 值都较低，提示HLA 基因和EMT的发生并不是绝对的，而是相对的。

1.2 对抑癌基因PTEN、p27 的研究 EMT 病灶的形成，均伴有不同程度细胞的增殖和分化。发现于1997 年的肿瘤抑制基因PTEN 位于p27 上游，它们是细胞内调节增殖和细胞周期的一条重要的信号通路，PTEN 直接抑制或通过上调p27 的表达而间接抑制细胞增殖。彭丽秀［12］等采用免疫组化SP 法检测32例EMT 患者在位及异位子宫内膜中抑癌基因PTEN 和p27 的表达，并与20例正常内膜对照组在位内膜进行比较。结果表明PTEN、p27 在EMT 患者在位和异位内膜中呈低表达，提示EMT 发生发展可能与二者的低表达及协同作用密切相关。

2 免疫学机制

2.1 整体免疫功能 当人体具有正常的免疫功能时，免疫系统会对“非己”抗原产生免疫排斥，起到保护作用。但在免疫功能失调时，免疫监视、免疫清除会转化为免疫促进，异常的免疫应答可损伤机体组织细胞。具有非特异性免疫防御功能的单核/巨噬细胞和NK 细胞可吞噬并清除侵入机体的病原微生物，这种吞噬清除过程在侵入机体的病原微生物开始激发免疫应答之前就已完成。已有大量研究表明［13，14］:EMT 患者机体的细胞免疫、体液免疫功能均存在异常，主要表现为患者体内单核/巨噬细胞数量增加、活性增强，T 淋巴细胞功能降低，具有免疫监视、免疫杀伤功能的NK 细胞细胞毒作用减弱。单核/巨噬细胞过度激活后可转变为抑制性细胞而分泌前列腺素、活性氧分子等多种可溶性抑制物，直接损伤淋巴细胞或使淋巴细胞增殖受到抑制。从而推测，机体免疫防御功能会在逆流入腹腔的子宫内膜碎片增多时发生相应变化，免疫监视机制未能成功地清除异位子宫内膜，使一些内膜碎片在粘附因子的诱导下种植、生长于腹腔。由上可见，免疫系统产生的功能异常与单核/巨噬细胞的异常有着紧密的关系。

2.2 细胞因子 细胞因子的分泌随免疫细胞功能及数量的异常而发生异常变化。腹腔液中很多细胞因子如白细胞介素—1、6、8、10(IL-1、6、8、10)及肿瘤坏死因子(TNF)等含量增加，对T、B 淋巴细胞增殖、活性增强有促进作用，并可介导免疫反应，促进PCs 合成及局部纤维母细胞增生、胶原沉积和纤维蛋白形成，造成组织纤维化和粘连形成。在疾病的早期，机体的免疫反应随NK 细胞、T 细胞、巨噬细胞数量的增加及白细胞介素-2(IL-2)浓度的升高而增强，从而活化淋巴细胞，并调动多种免疫功能来清除病灶。有害的免疫抑制因子在与正常免疫系统相互作用的过程中，一系列反馈因子被诱发释放，使免疫活性细胞对异位内膜的清除进一步受到抑制，而使免疫活性逆转为对病变的免疫促进作用［15］。

2.3 凋亡作用 已有研究发现:EMT 患者在位和异位内膜及腹腔液中巨噬细胞的调控效应会发生改变，而这种改变与凋亡调节蛋白有关。Mclaren J 等［16］发现异位内膜及腹腔液中Bcl-2(+)的巨噬细胞明显增加，而Bax(+)的巨噬细胞则显著减少，导致Bcl-2/Bax 比例增加。已知Bcl-2 是凋亡抑制基因，Bax 则可使细胞凋亡加速，因此Bcl-2/Bax 比例增加将使巨噬细胞对凋亡的敏感性降低，巨噬细胞凋亡受抑，使其分泌更多的细胞因子参与免疫系统功能异常，促进异位内膜的增殖、生长而加重病情。

3 环境因素

3.1 环境毒素二噁英 二噁英为化工生产过程中产生的一大类环境污染物，可经呼吸道、消化道及皮肤进入人和动物体内，进而与相应受体结合而破坏人和动物的内分泌系统，起到与激素类似的功效［17］。EMT 合并不孕患者体内二噁英水平较其他不孕患者高，提示二噁英可能与EMT 的发生存在关系。Rier 等［18］早在1993 年就做过如下实验:不同剂量的二噁英喂养随机分为3组的24 只恒猴4 年，随后连续观察10 年，发现3组恒猴EMT 的发生率及严重程度与二噁英用量之间存在直接关系，随用量增加EMT 发生率增高且病变更严重。Bulun 等［19］运用RTPCR 和Southern Blot 方法检测了人在位和异位内膜P-450基因(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)、AhR、ARNT 的表达，发现异位内膜中CYP1A1 的表达显著高于在位内膜，而CYP1A2 等的表达无统计学差异，从而推测二噁英可能通过增加CYP1A1 的表达而激活癌基因或诱导雌激素合成，从而促进EMT 的发生和发展。近年来随着环境污染的日益加剧，二噁英的排放量不断增加，EMT 发生率也逐渐上升，但二噁英致EMT 发生发展的具体机理仍不明确，尚需深入研究。

3.2 局部内分泌环境的作用 卵巢为EMT 最常见的好发部位，这可能与卵巢局部较高的雌孕激素水平有关，提示除外界环境和机体防御系统外，局部内分泌环境与EMT 的形成也密切相关。Beliard 等［20］研究表明:异位内膜的异位种植、生长和侵犯有赖于雌激素的促进作用，单一孕激素虽然没有这样的作用，但它对雌激素的作用有协同作用。

综上所述，EMT 的确切病因目前仍不明了，已能肯定的是它是一种多因素疾病，这些因素并非单一独立而是相互联系、相互补充，共同促进EMT 的发生和发展。所以，在EMT 病因学研究上的任何一点进展，可能对EMT 的治疗都有重要价值，值得我们对其进行更深的研究。

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