电化学传感器在药物检测方面的应用进展

马 维，王 诗

(湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100)

治疗药物监测(TDM)是保证临床合理用药的重要措施之一，通过分析手段监测治疗过程中患者体内的血药浓度，认识药物体内过程的规律性，进而设计或调整给药方案，从而实现个体化用药。进行TDM 不但能最大限度地发挥药物的治疗作用，还能最大限度地避免或减少毒副作用，同时，为患者是否遵医嘱用药提供重要依据。

目前，临床上常进行监测的药物种类有强心苷类、抗癫痫药物、β-受体阻断药、抗生素、抗哮喘药、治疗精神病药物、抗肿瘤药物等［1］。另外在特殊情况下，也需要进行TDM，例如患者有某些疾病时，如胃肠道疾病影响药物的吸收，肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏疾病影响药物的排泄;患者长期用药，其依从性差，或者药物引起肝药酶活性变化及耐药性导致药效变化;怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别，如苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别［2］。

TDM 工作的开展离不了血药浓度测定方法学，相对于HPLC、免疫等传统检测方法，传感器具有操作简便、分析速度快、无需复杂的样品处理等特点，有利于TDM 的普及，帮助提高临床用药水平。

传感器就如同我们人体的感觉器官，能从外界获取各种信息，能感受到被测量的信息，并能将感受到的信息，按一定规律变换成为电信号或其他所需形式的信息输出，以满足信息的传输、处理、存储、显示、记录和控制等要求。电化学传感器则是基于电化学原理的检测装置，将化学或生物分子之间的作用转化为可以检测的电化学信号。作为电化学测试和检测的新技术，越来越小型化、自动化和智能化，广泛应用于化工生产、医药食品卫生、环境保护等方面。而本文就传感器在这类药物检测方面做简要介绍。

1 抗癫痫药

地西泮是中枢神经抑制药，可抗癫痫、镇静催眠等，但大剂量可引起中枢神经抑制、呼吸抑制等中毒现象，长期摄入可形成依赖性、成瘾性。刘晓芳等［3］结合分子印迹技术设计了一种地西泮电化学传感器，他们以地西泮为模板分子，用循环伏安法在印刷电极表面原位聚合聚邻苯二胺膜，洗脱除去模板分子，便可得到地西泮分子印迹膜修饰的丝网印刷电极，这类分子印迹电化学传感器能特异性识别目标分子，具有广阔的应用前景。左乙拉西坦，是第二代抗癫痫药物，其疗效高，耐受性好。有文献［4］介绍用辣根过氧化物酶(HRP)和导电聚合物聚吡咯共同修饰的丝网印刷电极来测定左乙拉西坦。

2 抗心律失常药

抗心律失常药有利多卡因、苯妥因钠等。徐茂田等［5］将单壁碳纳米管分散在表面中活性剂十二烷基磺酸钠中，并滴涂在玻碳电极表面，制备出测定利多卡因的电化学传感器。由于其中纳米材料单壁碳纳米管比表面积大，导电子能力强，传感器的灵敏性大大增加，其检测限低至0.3umol/L。

3 抗哮喘药物

支气管哮喘(简称哮喘)是一种常见的慢性呼吸道疾病，常用抗哮喘药物有β-肾上腺素受体激动剂、茶碱类及其他。沙丁胺醇是一种β-肾上腺素受体激动剂，吴珺等［6］用纳米金、石墨烯修饰玻碳电极并结合沙丁胺醇抗体，制备出沙丁胺醇的高灵敏复合纳米免疫传感器。茶碱(THEO)是黄嘌呤衍生物，其临床平喘疗效不仅能扩张支气管，而且还与抗炎、免疫作用有关。但其有效血浓度安全范围很窄，口服吸收不稳定，且个体差异很大，血中的浓度较难控制，故易发生中毒。高渐龙等［7］则是以纳米材料石墨烯和新型催化剂磷钨酸共同修饰电极，并用循环伏安法研究了茶碱在该电极上的电化学行为。塞曲司特是近年上市的第一个具有抗哮喘作用的血栓素A2(TXA2)受体拮抗药，曹雪琴等［8］制备了Nafion-多壁碳纳米管复合膜修饰的玻碳电极，其对塞曲司特有很好的电催化作用。

4 抗癌药物

抗癌药种类较多，但一般都有严重毒副作用，在有效杀死癌细胞的同时，也对人体正常细胞造成一定损害，会产生心脏毒性、肝脏毒性及骨髓抑制等严重不良反应。因此对此类药物进行临床检测具有重大意义，有很多科研工作者热衷于研究抗癌药物的临床检测。Carrara S［9］等用多壁碳纳米管修饰丝网印刷电极构建细胞色素P450(CYP450)酶传感器，其中CYP3A4 酶传感器可以检测血清中抗癌药物环磷酰胺的含量，后来该研究小组又研制了多种CYP450 亚型酶(CYP1A2，CYP2B6 andCYP3A4)的传感器检测血清的多种抗癌药物如环磷酰胺、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷［10］，为联合用药中的药物监测测提供了广阔的应用前景。Wang 等［11］设计了用于测定表柔比星的丝网印刷电极，其检测效果通过高效液相色谱得到验证。张其平等［12］发现柔红霉素在β-环糊精修饰的金电极上有电化学活性，且该电极对柔红霉素有较低的检测限。程旺兴等［13］以半胱胺(Cys)、小牛胸腺DNA、单壁碳纳米管为修饰材料，制备出Cys/DNA/SWNTs 膜修饰金电极，研究了该电极的电化学行为，并证明了该电极与紫杉醇存在相互作用，而有望用该电极测定紫杉醇的含量。

5 氨基糖苷类

氨基糖苷类抗生素在临床上也有重要应用，但有肾毒性、耳毒性等严重不良反应。周谷珍等［14］在研究聚合物薄膜修饰电极时发现聚茜素红薄膜修饰电极对硫酸庆大霉素具有一定的电催化作用，而制备出测定庆大霉素的电化学传感器。陈怡等［15］以硫酸链霉素为模板分子，邻苯二胺为功能单体，通过循环伏安电聚合在玻碳电极表面构建出对硫酸链霉素具有选择特异性的电化学传感器。王学亮等［16］以聚苯胺纳米管和壳聚糖共同修饰玻碳电极，并用循环伏安法测得阿米卡星的含量。

6 强心苷类

地高辛可用于各种急性和慢性心功能不全以及室上性心动过速、心房颤动和扑动等，但其治疗浓度范围很窄。李敏等［17］在玻碳电极上固定地高辛分子印迹膜，制备了可快速现场检测的新型生物传感器。

7 成瘾性药物

成瘾性药物是中枢神经兴奋性药物，少量使用可卡因或含可卡因类物质确能起到消除疲劳、提高情绪的作用，但大量或长期服用，能形成成瘾性、依赖性。Asturias-Arribas L 等［18］构建了基于CYP 2B4 酶的丝网印刷电极，可对警局提供的街头样品中可卡因进行实时检测。

综述以上研究，我们可以发现，引入新电极修饰材料可以极大地提高传感器的性能，电化学传感器技术随着纳米功能材料、导电聚合物、分子印迹等技术的发展而不断发展，另外电化学生物传感器由于具有选择性好、灵敏度高、分析速度快、成本低等特点得到很好的发展，有不少酶电极传感器、电化学免疫传感器、电化学DNA 传感器应用于药物检测。目前，传感器在药物检测方面的应用研究日益增多，但大多还处在实验室研究阶段，达到实用化阶段的方法还较少，需要研究人员进一步探索，使传感器在TDM 平台有更广泛的应用，并促进其发展。

［1］盛长城.治疗药物监测现状及进展［J］.中国卫生产业，2012，8(10X):110

［2］段京莉.治疗药物监测在临床药学中的应用［J］.中国执业药师，2009，(8):3

［3］刘晓芳，姚冰，刘国艳，等.基于分子印迹膜修饰丝网印刷电极的地西泮电化学传感器［J］.分析测试学报，2010，29(11):1121

［4］Alonso-Lomillo MA，Domínguez-Renedo O，Matos P，et al.Electrochemical determination of levetiracetam by screenprinted based biosensors［J］.Bioelectrochemistry，2009，74(2):306

［5］徐茂田，朱效华.单壁碳纳米管修饰电极循环伏安法测定盐酸利多卡因［J］.理化检验:化学分册，2013，(5):550

［6］吴珺，张洁，邵科峰，等.一种检测沙丁胺醇的高灵敏复合纳米免疫电化学传感器的研制［J］.食品科学，2014，35(12):052.

［7］高渐龙，何晓英，刘琼燕，等.茶碱在石墨烯/磷钨酸修饰电极上的电化学行为及测定［J］.分析测试学报，2013，32(9):1091

［8］曹雪琴，费海娟.塞曲司特在Nation-多壁碳纳米管复合膜修饰电极上的电化学行为研究及测定［J］.科技创新与应用，2013，3(3):42

［9］Carrara S，Cavallini A，Erokhin V，et al.Multi-panel drugs detection in human serum for personalized therapy［J］.Biosens Bioelectron，2011，26(9):3914

［10］Baj-Rossi C，De Micheli G，Carrara S.Electrochemical detection of anti-breast-cancer agents in human serum by cytochrome P450-coated carbon nanotubes［J］.Sensors(Basel)，2012，12(5):6520

［11］Wang S，Huang ZW，Liu M，et al.Application of disposable screen-printed electrode as an epirubicin sensor and relation among whole blood and tissue concentrations of epirubicin［J］.Int.J.Electrochem.Sci，2012，7:1543

［12］张其平，王南平，周丽芳，等.β-环糊精修饰电极对柔红霉素的电化学定量测定［J］.应用化学，2009，26(5)

［13］程旺兴，彭代银，方成武，等.Cys/DNA/SWNTs 膜修饰金电极的电化学行为及其与紫杉醇的相互作用研究［C］.2008 年安徽中医药继承与创新博士科技论坛论文集

［14］周谷珍，田甜，孙元喜.聚茜素红薄膜修饰电极对硫酸庆大霉素的电催化作用［J］.分析测试技术与仪器，2005，11(1):13

［15］陈怡，刘利娟，高杨，等.硫酸链霉素分子印迹传感器的研究［J］.分析化学，2014，42(1):113

［16］王学亮，王朝霞，蔡艳丽.聚苯胺纳米管/壳聚糖修饰玻碳电极循环伏安法测定阿米卡星［J］.理化检验:化学分册，2011，47(4):407

［17］李敏，张娟琨，张子怡，等.分子印迹技术应用于血清中地高辛的快速检测［J］.生物加工过程，2011，9(2):64

［18］Asturias-Arribas L，Alonso-Lomillo MA，Domínguez-Renedo O，et al.Electrochemical determination of cocaine using screen-printed cytochrome P450 2B4 based biosensors［J］.Talanta，2013，105:131