解读新版GMP对原料药工艺设备的要求

张志峰 黄曙光 何云龙

解读新版GMP对原料药工艺设备的要求

张志峰 黄曙光 何云龙

（奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北石家庄050000）

对典型的原料药设备进行了详细的阐述，并结合新版GMP对无菌原料药工艺设备的特殊要求，为原料药设备的设计、选型提供了借鉴。

原料药；设备；无菌；GMP

0 引言

原料药是指药品在进一步加工成针剂、片剂、胶囊等注射或口服剂型前的药品主要成分，原料药包括化学合成药物及生物化学制品等。原料药的生产是集化学制药工艺、生物制药工艺、化工机械、自动控制、计算机过程控制技术、微生物学等专业于一体的一个多学科、多专业交叉行业。原料药品种众多，其生产方法也各不相同，有全合成、半合成、生物发酵技术、提取技术等。

为保证生产的原料药质量不受加工过程的影响，对有关生产装备及过程需要有特殊的设施及要求，以保证药品在加工过程中，这些装备及设施不会带来杂质及污染。

作为生产原料药的主要工艺设备，一般有如下特点：（1）生产流程长，工艺复杂，设备种类多；（2）每一产品所需的原辅材料种类多，许多原料和生产过程中的中间体是易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质，对防火、防爆、劳动保护以及设备等方面有严格的要求；（3）产品质量标准高（纯度高、杂质可允许的含量极微、无菌要求），对原料和中间体要严格控制其质量，对设备要求其密闭生产、高效、多功能、提高连续性和自动化水平，从而减少杂质及微生物的污染；（4）要求设备或系统具有优异的废物处理或环保方面的性能。

2010版GMP大幅提高了对原料药特别是无菌原料药生产的控制要求，对生产设备的要求也有很大提高，本文将对原料药主要生产设备进行讨论[1]。

1 典型原料药设备概述

由于原料药的生产与化工单元操作十分类似，相关的工艺设备原理也基本一致，只是由于GMP的要求，对工艺设备在可清洁性、密闭性、材质和参数的控制精度上要求更高。根据原料药生产的各个单元操作，原料药工艺设备分类叙述如下[2]：

1.1 用于合成反应、发酵、提取、结晶、计量与物料储存的设备

发酵罐、反应罐、提取罐、结晶罐、储罐、计量罐等都属于上述设备。

以结晶罐为例，结晶是原料药生产过程中最重要的工艺操作环节之一，结晶过程对产品杂质水平、收率等指标有着重要的影响，特定的晶型结构不仅对后续过滤干燥、粉碎和分装的操作有着很大的影响，甚至对药品的色级、溶解性、熔点等关键质量属性具有至关重要的影响。

结晶设备要求：（1）可原位清洗（CIP）及原位灭菌（SIP）。（2）配备蒸汽进出管道。蒸汽进入结晶设备以前要经洁净过滤，以防铁锈等杂物进入。其过滤介质应能耐受灭菌蒸汽的温度，其孔径应小于0.22μm。（3）结晶设备底部排料口与底部阀门之间不能有空间，以防在此区域因搅拌不充分而形成不规格结晶，甚至形成堵塞，因此应采用向上开启的底阀。（4）罐体、搅拌轴以及搅拌桨叶等直接接触产品的部件多采用316L材质的不锈钢，轴密封多采用双端面轴密封形式，轴封的磨损端面可能磨脱的颗粒应利用结晶罐的正压操作以及磨损物承接槽（此槽应加设排泄通道，可在清洗及灭菌时得以处理）加以控制，不使此类磨脱颗粒混入成品。（5）搅拌叶轮及组合应根据结晶工艺要求（如颗粒度、晶形等）进行对比选配。在冷却结晶过程中也要注意叶轮的选用，以防止晶体在器壁形成结晶层。（6）在减压结晶流程中，要对增设的冷凝器、凝液收集罐等同样配备原位清洗及原位灭菌设施。对复压用压缩空气也需要在进罐前经洁净过滤。其引入管的灭菌与结晶罐同时进行。

对无菌原料药来说，除了正常的结晶工艺，生产中可能还涉及加无菌晶种的过程，设备设计时应考虑使用专用的能保证无菌状态加晶种的装置。另外，结晶罐的排气应该采用0.22μm除菌级的疏水性呼吸器；罐底阀通常要求焊接式的卫生级阀门，安装时要避免出现死角。

1.2 用于固液分离的设备

过滤是将液相和固相进行分离的单元操作，在原料药生产中有广泛的应用。过滤设备一般为常用的活性炭袋式过滤器、除菌过滤器、压滤器、过滤洗涤干燥机等。另外，在小批量的原料药生产中通常会用到抽滤器。当使用此类设备时，应充分考虑过滤介质的材质、孔径大小等因素。这些设备的选型应充分考虑其使用的原料药生产工艺的特殊要求，例如保温、过滤效率、过滤面积等。

下面根据不同工艺，如要求洁净成品的结晶以及除此以外的过滤等，应分别处理。

在原料药生产过程中，有若干为滤除杂物或发酵液除菌丝的操作，这些操作还没有进入洁净处理阶段。因此，除了杂菌类极易繁殖的场合以外，不设原位灭菌功能。然而，充分有效的原位清洗功能则都是必须的。例如，发酵液过滤中用的鼓式过滤机或板框压滤机等，其工作空间以及过滤介质，在每批操作结束后，都必须进行彻底清洗，以防止菌类的繁殖。

在进入成品阶段，如成品结晶以前，其母液以及进入结晶器的其他料液都必须进行洁净过滤，过滤介质常为能耐受该操作温度下孔径小于0.22μm的膜滤器。该膜滤器在投入使用前应通过蒸馏水冲刷其内积存物，并经蒸汽灭菌，再降至室温。因此，这些设备的选型应充分考虑滤材与产品、溶媒的相溶性、细菌的截留能力等因素。

在结晶完成以后，常将过滤洗涤干燥机用于无菌原料药生产过程中结晶悬浮液的过滤、洗涤和干燥，这3道工序是在同一台设备内完成的。因此，大大降低了产品被微生物、内毒素和不溶性微粒污染的风险。其工作原理：结晶后的悬浮液进料，通过抽滤或压滤的方式使母液通过过滤介质达到固液分离，然后喷洒洗液实现滤饼的洗涤，再次分离母液后，用搅拌桨逐层刮起滤饼，通过设备运转和搅拌桨对物料加热，并在升降搅拌下实现动态常压或真空干燥，干燥后的物料通过出料阀进入下一步操作。过滤板和顶部真空除尘器大多为多层316L不锈钢网烧结制成，与产品直接接触的各部件也多采用316L材质。

原料药生产中不少场合都要求将压缩空气、热空气、蒸馏水、液态原料及原料药溶液进行无菌过滤。对于这些不同物料、不同状态、不同温度的过滤，都必须结合具体条件选用合适的过滤介质以及过滤装置的结构，以完成除菌、除颗粒的操作。其过滤装置也必须具备原位清洗、原位灭菌的条件，且过滤效果均应作有效验证。

1.3 用于干燥、混合的设备

在原料药生产中，干燥也是常见的操作，有中间体的干燥，也有成品的干燥。在干燥过程中都不能有外界灰尘、微生物等杂质侵入。对于无菌原料药，进入系统的热空气、料液等都必须经过除菌过滤，在无菌状态所得的结晶在进入干燥装置时也应保持洁净。分批干燥器的容积以能容纳一个批号药物正常运转为度。药物干燥过程中不允许产生粘壁、结团以及物料受热不均匀等，以保证整批均一性。在连续干燥（如喷雾干燥等）时则应严格控制整个干燥过程的操作指标，使整批物料质量均一。

对于喷雾干燥，其热空气系统应以能耐热空气温度的高效过滤器将经加热的空气进行过滤，不允许过滤以后再加热，以免加热器表面氧化物脱落进入药品。雾化器要求采用经净化过滤的压缩空气雾化的气流式雾化器。压力式雾化器因高压泵的洁净程度以及离心雾化器高转速轴的密封程度不能保证洁净要求，迄今均未能被正常投运。

结晶状原料药常用双锥回转真空干燥器，其特点是干燥温度低、干燥速度较快、物料均一性佳。需特别注意的是，排气引出管与一侧旋转轴之间的间隙也应满足原位清洗及原位灭菌的要求；复压用的压缩空气也要经洁净过滤，如挥发物是有机溶剂则应采用低温冷凝器捕集。

另外，单锥干燥系统也是常用的干燥器，产品湿粉在涡旋搅拌器的搅拌下，通过夹套通入热媒加热，再在真空状态下减压干燥，这大大提高了产品的干燥效率，并且能很好地保持产品的晶体状态。由于采用主动式的搅拌装置，克服了双锥干燥时产品容易起球不能彻底干燥的难题，锥形的罐底结构也便于产品的无残留卸料，并且可以通过特殊的取样装置，方便地进行产品的在线取样。

沸腾干燥也是固体颗粒的干燥方法，用于药物干燥，热空气也要求在加热以后过滤，并达到洁净要求。在沸腾干燥的同时喷入洁净的药液或有关料液可以完成药物的造粒，为压片作准备。沸腾干燥所用热空气除要求洁净以外，其风温、风量要求可精确调节，以保证药物的干燥及正常沸腾。此外，对于投料前沸腾干燥系统的灭菌，沸腾干燥器也要求可原位清洗及原位灭菌。

对于其他形式干燥器用于药物干燥者，包括过滤洗涤干燥机等，应注意：（1）传动轴的轴封及轴与壁之间的间隙，要求能清洗及灭菌；（2）与药物接触的器壁，内设件（如搅拌器等）均不得粘附药物；（3）热空气在接触药物进行干燥以后，不得重复利用，以免所挟带少量药物在经空气加热器受热变质后影响药物质量；（4）与药物直接接触的热空气，应在加热以后进行洁净过滤，以防加热器表面有异物脱落。所用洁净过滤器在操作温度范围内不能脱落过滤介质，如纤维、颗粒等。

1.4 用于粉碎、分装的设备

传统的非无菌原料药生产操作常使用万能粉碎机进行粉碎，然后通过手工分装。这种操作方式不但效率不高，而且产品粉尘难以控制，人员操作环境恶劣等。对于批量较大的原料药的生产，可以考虑采用自动控制的粉碎分装一体机，这种设备通过分装系统的输入指令，控制粉碎机的进料量，从而实现精确的自动粉碎分装，由于产品的粉碎和分装都在密闭环境下进行，从而有效避免了粉尘所造成的污染与交叉污染，当用于批量较大的无菌原料药的生产时，可考虑与隔离器组成隔离式粉碎分装系统。

1.5 其他辅助设备

在原料药的生产设备中还应用到了换热器、上料机等辅助设备。这些辅助设备的选择应充分考虑到与实际生产工艺和关键设备的符合性，如换热器的类型、单位换热面积的换热能力、换热管的布置合理性等。

2 新版GMP对无菌原料药工艺设备的特殊要求

用于无菌原料药生产的设备的选用除要满足工艺及产量要求外，还必须具有消除和控制微粒、微生物和细菌内毒素的功能，具体要求体现在3个方面。

2.1 应避免微粒产生且能实现完全清洗

（1）设计或选用的设备应设有清洗口，设备表面应光洁，易清洁，设备内壁应光滑平整，避免死角、砂眼，并能耐腐蚀；（2）设备内部机械密封应有防止微粒污染的措施，结晶罐、三合一机、干燥器等应选用双端面优质机械密封；（3）设备内表面除特殊工艺要求外，应选用316L不锈钢，其内表面需经电抛处理到达Ra≤0.4μm或0.6μm的表面粗糙度；（4）设备连接件密封垫应耐高温、无析出物或脱落物；（5）设备内部应尽可能避免死角，有效地配置CIP喷淋球或可拆洗以实现完全清洗；（6）有旋转轴引入的设备，轴封颈与旋转轴的间隙要能满足原位清洗和原位灭菌的要求，磨擦有可能脱落的颗粒应防止其落入物料；（7）在灭菌区需保温的设备和管道，在保温层外面要用不锈钢包覆，并要求能防止保温材料碎屑逸出；（8）选用膜材料、支撑体和密封圈对物料化学兼容性好的除菌滤芯。

2.2 应具有灭菌能力

FDA明确无菌生产设备必须具有灭菌的功能，欧盟GMP推荐首选湿热灭菌[3]。有的设备如离心机不能实现湿热灭菌，则可采用过氧化氢、过氧乙酸等灭菌剂熏蒸灭菌。采用在线湿热灭菌的设备需要配备SIP口为耐压设备，一般不采用空气-蒸汽-混合气体，而采用饱和蒸汽进行湿热灭菌。在采用饱和蒸汽进行湿热灭菌过程中，不可凝气体的存在既降低了设备内部灭菌温度，同时又阻碍了纯蒸汽热量向容易产生冷凝的壁面传递，可采用机械排气（真空抽气）或重力排气（下部排气），要考虑在最低点排放蒸汽冷凝水及不可凝气体。湿热灭菌过程中宜进行纯蒸汽和灭菌设备排放的不可凝气体的监控，纯蒸汽、不可凝气体不得超过3.5%（V/V）[4]。灭菌剂蒸汽仅能进行暴露表面的灭菌，不具有穿透性，因此设备应尽量避免有难以穿透的死角，需要考虑设备及相关配件材料对高温或灭菌剂蒸汽的耐受性，离线灭菌的设备或配件则要考虑灭菌后的传递及装配保护。

2.3 应能实现干燥、正压保护和控制泄漏率

为避免残留冷凝水增加微生物污染的风险，设备湿热灭菌后应及时干燥，一般采用抽真空干燥的方式。结晶罐、离心机等采用通入氮气的方式维持设备的微压（1 000 Pa）[5]，以形成相对于周围区域的正压保护。三合一机、干燥器等因抽滤、干燥需要，也常处于真空状态。所有这些需要正压或真空状态的设备均需控制泄漏率，允许泄漏率值的设定应以满足无菌验证为基础。

3 结语

2010版GMP的要求与欧盟GMP基本一致，核心在于消除、降低、控制质量风险，且实施中应注重循环经济和清洁生产。原料药设备设计、选型需要慎重考虑其防污染与交叉污染、防差错方面的措施，特别是高活性或高致敏性产品或多产品生产的多功能原料药车间的工艺设备，其设计应合理满足工艺需求，并经过相应的验证。

［1］药品生产质量管理规范（2010年修订）［S］

［2］何国强，陈跃武，马义岭.制药工艺验证实施手册［M］.北京：化学工业出版社，2012

［3］M anufacture of steri le active pharmaceut ical ingredients［S］

［4］G B18278—2000医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌［S］

［5］国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心.药品生产验证指南［M］.北京：化学工业出版社，2003

Interpretation in Reaching Requirements in 2010 Edition GMP for Equipment for Production of API

Zhang Zhifeng Huang Shuguang He Yunlong
（Austar Pharmaceutical Equipment（Shijiazhuang）Co,Ltd.HebeiShijiazhuang 050000）

From the respects of summary of key process equipment,production design of the way to meet the requirement in 2010 edition GMP in the production of APIwas discussed in thisarticle.

API；equipment；sterile；GMP

2014-06-20

张志峰（1981—），男，河北石家庄人，工程师，研究方向：原料药的生产研究、质量管理。

黄曙光（1983—），男，河北邯郸人，工程师，研究方向：无菌原料药验证与GMP符合性。