浅谈固体制剂中试车间的设计

安广峰

浅谈固体制剂中试车间的设计

安广峰1，2

（1.中国海洋大学，山东青岛266003；2.山东绿叶制药有限公司，山东烟台264670）

介绍了固体制剂中试车间设计的有关事项，包括车间的布局、工艺条件的设计、设备的选型、供电、环保、消防与安全等，使得设计的中试车间具有适用性和多功能性。

固体制剂；中试车间；设计；GMP

0 引言

在我国医药经济飞速发展与2010版GMP强制推行的关键时期，加大科研投入，推进技术创新成为了制药企业发展的必由之路。新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。中试生产是小试的放大，是工业生产的缩影，是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节，是两者之间的桥粱。所以，对中试车间的设计和建造显得尤为重要。中试车间的设计不仅要考虑实现科研成果产业化使用需求，还应考虑小规模生产的适应性，同时考虑GMP法规的符合性。下面结合笔者参与中试车间项目建设的实际情况，做一些设计上的探讨，希望能起到参考和借鉴作用。

1 固体制剂中试车间的布局要求

1.1 固体制剂中试车间的特点

1.1.1 生产前段工序相同

固体制剂剂型主要包括片剂、胶囊剂和颗粒剂，不论采用何种生产工艺，生产前段制粒工序都大体相同，在平面布置时尽可能按生产工段分块集中布置，这样可减少各工段间的相互干扰，同时有利于空调系统合理布置。

1.1.2 涉及物料种类多

由于不同剂型的产品涉及的物料种类不同，可以通过设置物料暂存或中转站、明确人物流分离、加强人员管理等措施来避免物料的混淆。

1.1.3 产尘的工序多

固体制剂生产过程中易产生大量的粉尘，如果处理不当，不仅会对药品质量产生很大的影响，还存在粉尘爆炸的危险。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、压片、胶囊填充等工段，都需设计必要的捕尘、除尘装置。

1.1.4 批量小、品种多

中试设备规模小，品种多，由于每种产品所需人员不一、班次不一，批与批之间必须严格清场，才可保证药品质量。

1.2 固体制剂中试车间的布局设计

1.2.1 平面布局设计

厂房设施的合理设计和实施，包括空间设计、人流物流设计、隔离设计以及建筑装修材料的使用等方面，是规避生产质量风险及EHS风险的最基本、最重要的前提。

布局设计应依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）、《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457—2008）进行。车间总体布局应当合理，生产区、仓储区、质量控制区和辅助区不得互相妨碍，工艺条件相近的靠近布置，差异性大的分开布置。可考虑单层厂房内设置多层操作平台以满足工艺需求和设备位差的要求。参观走廊的设置应综合考虑人流、物流通道，保证消防安全通道畅通。

1.2.2 人流/物流设计

人流物流的设置应分开，最好能在相反的方向（或位置）设置人流、物流入口。当从同方向设置人流、物流入口时，两者之间应保持相对较远的距离，不得相互影响和妨碍。人流通道应当采取适当措施（如门禁系统），防止未经批准的人员进入。生产、贮存和质量控制区不得用作非本区工作人员的通道。

物流的规划，也就是生产工艺路线，主要考虑物流路线的合理性，路线要短捷、流畅，避免交叉污染。生产中易造成污染的物料应设置专用出入口。

1.2.3 生产设备布局设计

生产设备应按工艺流程合理布局，不迂回、不往返，一般可考虑直线形、U型或L型布置，使物料传输距离最短。暂存物料的中间站应靠近操作间，方便各工序之间联系，防止药品生产的污染、混淆和人为差错。

1.2.4 人员物料净化设计

人员净化应设置换鞋、存外衣、盥洗、消毒、更换洁净服、气闸等设施，气闸室要双门联锁，有防止同时打开的措施。卫生间、淋浴、休息室的设置不得对洁净区产生影响。高致敏性、高活性及有毒害药品的人员净化应有防止有毒害物质被人体带出净化用室的措施。

物料净化一般采用传递窗或者风淋室。由于原辅料包装体积都很大，而传递窗尺寸不可能太大，起不到应有的作用。建议使用货淋或缓冲间，其门应是双门联锁结构，空调送风。原辅料和直接接触药品的内包材料，相互间不产生污染，如果工艺流程上合理，可以使用同一个入口。

1.3 公用工程的配套

配套中试车间的公用工程，尽可能利用药厂本身现有的资源，如压缩空气、氮（液）气、冷冻水、循环水、纯化水、蒸汽、真空、暖通、供电等。

2 固体制剂中试车间的工艺条件设计

2.1 生产区

固体制剂中试车间生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照GMP“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，并采取适当的微生物监控措施。

洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料，保证生产操作衔接合理，防止原辅料、中间品、半成品、成品混淆和交叉污染，辅助设施应能在满足生产需要的同时，不妨碍生产操作。

洁净区内要设计容器具、洁具的清洗、存放室，还应有脏容器存放间。不少设计中忽略脏容器存放间，而且容器清洗和存放间太小，造成实际生产中容器乱放。因此，一定要根据产品的产量和运输方式确定各间大小。清洗间、存放间的设置应能避免设备、器具的二次污染，可以采用单向流动布置或保持相对负压。

洁净走廊不仅仅是人员、物料的通道，而且也是设备更换的通道。由于中试生产的特殊性及工艺配方和设备不断改进，应适当加宽洁净走廊或在走廊设置不锈钢的防撞护栏，减少运输过程和设备更换对隔断的碰撞或破坏。

2.2 仓储区

仓储区的设计和建造应当有足够的空间，确保良好的仓储条件（如温湿度、避光），并有通风和照明设施。高活性的物料或产品以及印刷包装材料应有单独的存放区域。接收、发放和发运区域应当能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。

设立空气洁净度级别与生产要求一致的单独的物料取样区。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

2.3 质量控制区

质量控制实验室应与生产区分开，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存，并能够避免混淆和交叉污染。

2.4 辅助区

更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。休息室不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。

3 固体制剂中试车间的设备选型

设计人员在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，便于操作、清洁、维护和消毒，尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险。与药品直接接触的设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

设备的传动部件应密封，所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

有爆炸危险的设备选型应符合《爆炸危险环境电力装置设计规范》（GB50058—2014）的要求。

3.1 称量罩

固体制剂涉及的物料产尘大，称量时为防止粉尘外逸造成交叉污染，生产区应设置单独的称量室，配置带有围帘的层流罩或采取局部排风除尘。以往对称量室的单独设置未重视，常在备料室称量，易将剩余的原辅料就地存放，产生交叉污染和混淆。

3.2 粉碎过筛机

选型时首先应考虑所购进的粉碎机是粉碎何种物料的以及产品要求粉碎的粒径。粉碎机的能耗很大，选型时考虑节能，生产能力应略大于实际需要的生产能力。

3.3 制粒相关设备

制粒是由原辅料的粉体与黏合剂混合成软材、颗粒干燥等工序完成。

3.3.1 湿法制粒机

湿法制粒的设备有卧式和立式2种，由于卧式湿法制粒机具有设备紧凑、重量轻、能耗低、结构简单、便于操作和维修等优势，设备选型时优先考虑，传动系统采用传动装置。

人机对话界面能动态反映主要工序的情况，有工艺菜单的选择及参数（搅拌浆与制粒刀速度、混合与制粒时间和CIP时间等）的设定，能显示设定参数、实际工作参数以及故障原因等。工艺有特殊要求时，可以选用夹层锅（加热和冷却功能）。

3.3.2 流化床制粒机

流化床制粒也称一步制粒法，是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成的方法。根据雾化喷入方法，一般有顶喷、侧喷和底喷3种。其中，顶喷多数用于锥形流化床；侧喷采用旋转流化床技术，在制药业用于药丸制造及粉粒包衣；底喷常用于粉体包衣、颗粒（丸）包衣。

为了避免“死床”现象，可考虑在容器底部气流分布板上方设置搅拌器，生产时缓慢搅拌流化床上的物料，以确保物料处于流化状态。

3.3.3 干法制粒机

干法制粒特点是所需设备少、占地面积小、省时省工，同时由于制粒中不使用黏合剂，制成片剂容易崩解，适用于湿热敏性药物，不适用于水溶性药物。

设备选型应首先考虑轧辊的质量（轧辊的加工质量和冷却效果直接影响物料的得粒率），轧辊表面应具有较强的耐磨性和抗疲劳强度，且具有较好的抗腐蚀性。设备设计时应最大限度地降低设备的振动，设备振动会加大尘粒的产生和加剧尘粒的扩散。

3.4 整粒机

设备选型应考虑筛网的目数，必须与制剂工艺要求相适应，整机无死角、残留、凹凸面以及螺钉，易清洗。

3.5 混合机

总混宜采用三维混合机，物料在无离心力的作用下混合，不产生比重偏析和积聚现象，混合均匀度高、装载系数大、工效高、无污染、无泄漏、易清洗。

3.6 压片机

压片机选型时应考虑产品物料的情况，结合制剂工艺的要求进行选择，对压片机的主要技术参数、特点和应用范围进行对比分析，选出适合制剂工艺要求的设备。

3.7 包衣机

包衣机应选用高效包衣机，适用糖衣、有机薄膜、水溶性薄膜的包衣，其具有高效、节能、洁净、安全、操作简便等特点。包衣采用了大量的有机溶媒，根据安全要求，高效包衣工作室应设计为防爆区，采用全部排风，不回风，防爆区相对洁净区公共走廊负压。

3.8 胶囊填充机

胶囊充填机现以填塞定量式方式，结构紧凑，动作可靠。设备选型时，还应关注：（1）单机运行噪音大，故机构设计、主要配套件和零件制造精度也至关重要；（2）粉尘污染问题的考虑；（3）装量精度的好坏除与机器质量有关外，主要还与颗粒制造质量、混粉均匀性、副料的添加和室内相对湿度等有关。

3.9 包装机

3.9.1 铝铝/铝塑包装机

铝铝/铝塑包装机根据包装形式分为软双铝、硬双铝和铝塑。选型时应考虑产品的特性，对设备运行的稳定性、网纹和批号的清晰度应重点关注。

3.9.2 数粒装瓶机

数粒装瓶机按功能可分为以下几个硬件动作模块和相应的软件程序模块：主传动模块、供瓶模块、数粒模块和加盖模块。在装瓶线上可选用能印生产标识、提高产品档次的喷墨打印机，增强产品的管理和防伪功能。

3.10 公用工程选型及要求

净化空调系统的选型及要求：配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤。不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。如产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散，避免交叉污染并便于清洁。

4 固体制剂中试车间的供电

车间的配电应采用动力、照明分路供电，便于维修及管理。车间内所有用电负荷皆为二级负荷，由变电所供电，在车间配电室内根据工艺及配套设施的用电量，设置多个配电箱，所有用电设备的配电，皆通过配电箱来完成，设备设置就地的启停（防爆）按钮，控制元器件设置于配电室内的动力配电箱中，所有动力及控制电缆皆通过电缆桥架铺设到各设备，共用接地装置利用建筑物基础内钢筋作为接地体，并与厂区的接地网连接在一起，接地电阻值不大于1Ω，防雷、保护及工作接地均引自共用接地装置。

生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求，应配备应急照明、疏散指示灯以及厂房内外联系的通信装置。

5 固体制剂中试车间的三废处理

固体制剂中试车间排放主要是少量的生产污水和清洗用水，应通过管道分别排放到污水处理站，进行不同方式的处理后排放。

6 固体制剂中试车间的消防与安全

中试车间消防按《建筑设计防火规范》（GB50016—2014）和《中国建筑灭火器配置设计规范》（GB50140—2010）设计，在厂房内分有防爆区和非防爆区，高压部分与其他部分应以防爆墙分开，其泄爆面积与厂房体积的比值在0.05～0.22范围内，厂房内采用火灾自动报警系统和机械排烟系统，配备消防自动喷淋系统。同时，在车间现场配备干粉灭火器、泡沫灭火器等消防设施。洁净走廊安装大面积玻璃的安全门。

7 结语

在进行中试车间的设计时，应结合GMP的要求，针对产品的类型、单元操作过程的特点，兼顾通用性、灵活性，做成投资省、功能全、适应性广、环保、安全等综合性强的中试车间，完成产品最终的工业化进程。此外，工艺设计人员要不断提高GMP意识，强化质量风险管理观念，才能使设计的中试车间更符合法律法规的要求。

2014-10-30

安广峰（1982—），男，山东淄博人，助理工程师，研究方向：制剂小试、中试的放大。