131I治疗Graves病的预后评估及对A－TPO、TRAb和IL－17水平的影响

徐金娥，彭秋菊，邓 波，李裕明

华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科，武汉 430022

131I治疗Graves病的预后评估及对A－TPO、TRAb和IL－17水平的影响

徐金娥，彭秋菊，邓 波，李裕明△

华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科，武汉 430022

目的 回顾分析222例行131I治疗的Graves病患者，评估各临床指标对预后的影响及131I治疗对抗甲状腺过氧化物酶抗体（A－TPO）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、白细胞介素－17（IL－17）的影响。方法 比较222例患者131I治疗后半年的临床效果，根据治疗后甲状腺功能评估，将患者分为治疗后甲亢组、正常组、甲减组；Logistic回归分析患者性别、病程、发病年龄、甲状腺重量、摄碘率、治疗前TRAb水平与疗效之间的关系；分析131I治疗对A－TPO、TRAb、IL－17水平的影响。结果 治疗前甲状腺重量、TRAb水平为影响疗效的独立危险因素（OR值分别为1.108、8.917，P值分别为0.009 4、0.041 1）；A－TPO值在治疗后转归为甲减组较治疗前明显升高（P＜0.05），而甲亢组和正常组患者较治疗前均无明显变化（P＞0.05）；TRAb值在治疗后转归为甲亢组和甲减组患者较治疗前明显升高（P＜0.05），而正常组较治疗前无明显变化（P＞0.05）；IL－17值在131I治疗前后各组均无明显变化（P＞0.05）。结论 甲状腺重量越大、治疗前TRAb的水平越高，131I治疗失败的可能性越大；治疗后半年A－TPO升高明显者更容易发生甲减；治疗后TRAb、IL－17水平与预后的关系不明确。

Graves病； 甲状腺功能减退症；131I治疗； 促甲状腺激素受体抗体； 抗甲状腺过氧化物酶抗体； 白细胞介素－17

Graves病又称弥漫性毒性甲状腺肿，是由促甲状腺激素受体抗体（TRAb）介导的伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病。甲状腺过氧化物酶（TPO）是位于甲状腺滤泡细胞表面和细胞质内的一种自身抗原，它的表达依赖于促甲状腺激素（TSH）的刺激作用，而甲状腺刺激抗体（TSAb）可以模拟TSH的作用［1］，因此，75%的Graves病患者体内存在针对该抗原的自身抗体即抗甲状腺过氧化物酶抗体（A－TPO）。白细胞介素－17（Th17）在很多自身免疫性疾病中起作用，研究表明，Th17也参与了Graves病的发病［2］。131I是治疗Graves病的一种有效手段，但甲减发生率较高。本研究拟通过观察131I治疗Graves病患者的临床疗效，探讨影响131I治疗预后的因素，为提高临床治愈率、减少甲减率提供依据；检测A－TPO、TRAb和IL－17水平以进一步探索Graves病的发病机制及与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 对象及分组

2007年3月至2009年3月收集183例在武汉协和医院行131I治疗的Graves病患者，半年后随访到126例（男41例，女85例）；2010年1月至2011年10月再次收集170例，半年后随访到96例（男36例，女60例）。将2007年3月至2009年3月的126例患者归为A组，2010年1月至2011年10月的96例患者归为B组。根据131I治疗后半年甲状腺功能、当时的服药情况将所有患者分为:治疗后甲亢组:FT4和（或）FT3升高，TSH降低，或者FT3、FT4、TSH正常，但正在服用抗甲状腺药物；治疗后正常组:FT4、FT3、TSH正常，且未服用左甲状腺素片（L－T4）或抗甲状腺药物；治疗后甲减组:FT4和（或）FT3降低，TSH升高，或者FT3、FT4、TSH正常，但正在服用L－T4。本研究将治疗后恢复正常和转为甲减的又归为治疗成功组，仍为甲亢者归为治疗失败组。

1.2 方法

①采用电化学发光法检测FT3、FT4、TSH、TRAb值，参考范围:FT33.1～6.8pmol／L，FT412～22pmol／L，TSH 0.27～4.2mU／L，TRAb 0～1.58U／L。②采用放射免疫分析法检测A－TPO，试剂购自天津九鼎医学生物工程有限公司，正常参考值:＜35U／mL。③采用ELISA检测IL－17，试剂购自上海联硕生物科技有限公司。④清晨空腹口服131I溶液2～10μCi（1μCi＝37kBq），口服131I溶液后2、24h分别测定甲状腺部位放射性计数，按以下公式计算各时间点甲状腺摄碘率:

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 A、B两组治疗效果比较

A组:治疗后半年60例仍为甲亢（47.62%），24例正常（19.05%），42例转为甲减（33.33%）；治疗成功（正常＋甲减）率52.38%，治疗失败率47.62%。

B组:治疗后半年甲亢32例（33.33%），正常25例（26.04%），甲减39例（40.63%）；治疗成功率（正常＋甲减）率66.67%，失败率33.33%。单独比较A组与B组的甲亢率、甲减率、正常率差异无统计学意义（均P＞0.05），但B组治疗成功率明显高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 A、B组间各临床指标比较

A组与B组年龄、摄碘率、甲状腺重量差异无统计学意义，B组131I剂量及治疗系数明显高于A组（表1）。

表1 A、B组间各临床指标比较（¯x±s）Table1 Comparison of clinical indicators between groups A and B（¯x±s）

2.3 B组不同治疗转归组比较

B组治疗成功组甲状腺重量明显小于治疗失败组；甲减组甲状腺重量小于甲亢组，其它各指标之间无显著差异（表2）。

表2 B组内不同治疗转归的3组间临床指标比较（）Table2 Comparison of clinical indicators in three sub groups of grpup B with different clinical outcomes）

表2 B组内不同治疗转归的3组间临床指标比较（）Table2 Comparison of clinical indicators in three sub groups of grpup B with different clinical outcomes）

与甲亢组比较，＊P＜0.05

?

2.4 影响预后的因素分析

Logistic回归分析B组性别（X1）、病程（X2）、发病年龄（X3）、2h摄碘率（X4）、24h摄碘率（X5）、甲状腺重量（X6）、TRAb（X7）与治疗结局之间的相关性，如表3所示，甲状腺重量、TRAb的水平为治疗失败的独立危险因素。

表3 Logistic回归分析B组各临床参数与治疗结局的相关性Table3 Logistic regression analysis of the association of clinical indicators with treatment outcomes in group B

2.5 甲状腺重量与预后的关系

B组甲状腺重量大于70g的患者在治疗后半年失败率达52.63%，成功率47.37%；而小于70g的患者失败率仅28.89%，成功率71.11%（P＜0.05）。

2.6 治疗前后各抗体的变化

在2010年5月后随访的88例Graves病中，治疗半年后甲亢组34例、正常组16例、甲减组38例，甲亢组TRAb明显升高（P＜0.05）；正常组ATPO、TRAb水平虽升高，但差异无统计学意义；甲减组TRAb、A－TPO均明显升高（均P＜0.05）。131I治疗前后各组IL－17的水平均无明显变化（P＞0.05）。见图1。

3 讨论

放射性碘治疗作为一种手段用于甲亢最早于1942年由Hertz、Roberts及Hamilton、Lawrence报道，具有简单、方便、经济、安全等优点，在美国已作为治疗首选［3］。我国仍首选抗甲状腺药物治疗，患者不愿接受131I治疗主要是担心治疗后甲亢复发或变为甲减，所以提高甲亢治愈率的同时减少甲减发生率是我们面临的主要任务。

图1 不同治疗转归组内131I治疗前后A－TPO、TRAb和IL－17的比较Fig.1 Comparison of serum levels of A－TPO，TRAb and IL－17before and after treatment among the three groups with different clinical outcomes

采用公式法计算131I剂量，治疗结局之间存在较大差异［45］，本研究结果显示治疗失败组与治疗成功组131I剂量无显著差异（表2），Logistic多元回归分析表明甲状腺重量、TRAb的水平为治疗失败的独立危险因素，数据显示治疗成功组甲状腺重量明显小于失败组，这与前人的研究一致［6］。甲状腺重量大于70g的患者治疗后半年52.63%失败，47.37%成功，而小于70g的患者仅28.89%治疗失败。其原因可能为:甲状腺较大者，甲状腺细胞对β射线的吸收不均匀，中心部位的细胞的吸收能力大于外周部位，而外周组织的细胞层多而且厚，受β射线辐射少，残余的甲状腺细胞就多，从而导致治疗失败率提高。所以，对于甲状腺质量较大的患者，我们建议给予更大的剂量或者分次治疗从而提高治疗成功率，但需谨慎把握剂量，以降低甲减发生概率。

研究表明，TRAb阳性的患者131I治疗一次成功的概率小于TRAb阴性的患者［4］；治疗前高水平的TSAb与131I治疗后持续性甲亢的发生有关［7］。本研究显示TRAb为131I治疗成败的独立危险因素。因此，对治疗前TRAb较高的患者，建议给予较按照公式计算得出的131I剂量稍大的剂量，从而提高治疗成功率。由于本研究采用的检测方法检测上限为40U／L，治疗后甲亢组有6例（18.75%）TRAb超过此值，正常组3例（25%），甲减组4例（10.39%），而处理数据时均按40U／L处理，导致信息丢失，今后还需扩大样本含量进一步研究。

患者131I治疗后半年，甲减组A－TPO的水平显著升高，而甲亢组和正常组虽有所升高，但差异不具统计学意义（P＞0.05），与国外的报道一致［7］。甲状腺细胞被β射线破坏，甲状腺滤泡细胞质内的TPO抗原簇暴露引起自身免疫反应产生A－TPO，A－TPO又与甲状腺细胞表面的TPO通过抗体依赖的细胞毒性、补体依赖的细胞毒性作用使更多的甲状腺细胞被破坏，如此循环扩大，最后导致甲减的发生［8］。而甲亢组和正常组A－TPO升高不明显，可能与甲状腺的破坏程度相对较小有关。

同位素治疗后3～6个月发展为甲减的患者，多数血清TSAb的水平升高，而抑制性抗体（TSBAb）升高且TSAb消失的患者仅占少数，推测TSBAb为131I剂量较小［（6.5±0.7）mCi］，发生暂时性甲减的原因［7］；同位素治疗后6个月转为甲减的患者中，63%的患者TSBAb升高，其中54%的患者同时伴TSAb消失［9］。131I治疗导致甲状腺滤泡细胞破坏，TSH受体暴露引起自身免疫反应，可能为治疗后TRAb升高的主要原因，131I治疗直接导致甲状腺细胞破坏，能合成甲状腺激素的甲状腺滤泡细胞也减少，导致甲减的发生［7］。但本研究中，甲亢组治疗后TRAb的水平也是明显升高的，这与以往的文献报道不符［7］。图1显示甲亢组在治疗前TRAb的水平高于正常组和甲减组，但差异不具统计学意义（P＞0.05），可能与样本数量小有关。也有资料表明，131I治疗时TRAb的水平与治疗后131I诱导的TRAb的增量有关［10］。我们推测TRAb的变化除与131I治疗本身对甲状腺细胞的破坏程度有关外，也与患者持续强烈的自身免疫反应有关。同位素治疗后早期，并不能以TRAb的水平来判断患者的预后。

综合分析，本研究得出结论:①131I剂量为影响治疗效果的主要因素；②剂量接近者，影响预后的主要因素为甲状腺的重量和治疗前TRAb的水平；③治疗后A－TPO升高明显者更容易发生甲减；④治疗后早期检测TRAb的水平并不能提示预后；⑤IL－17与TRAb之间无相关性，131I治疗可能对Th17细胞亚群无影响。

［1］ Chiovato L，Vitti P，Cucchi P，et al.The expression of the microsomal／peroxidase autoantigen in human thyroid cells is thyrotrophin－dependent［J］.Clin Exp Immunol，1989，76（1）: 47－53.

［2］ Nanba T，Watanabe M，Inoue N，et al.Increases of the Th1／Th2cell ratio in severe Hashimoto’s disease and in the proportion of Th17cells in intractable Graves’disease［J］.Thyroid，2009，19（5）:495－501.

［3］ Singer P A，Cooper D S，Levy E G，et al.Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism［J］.JAMA，1995，273（10）:808－812.

［4］ Zheng W，Jian T，Guizhi Z，et al.Analysis of131I therapy and correlation factors of Graves＇disease patients:a 4－year retrospective study［J］.Nucl Med Commun，2012，33（1）:97－101.

［5］ Walter M A，Christ－Crain M，Eckard B，et al.Radioiodine therapy in hyperthyroidism:inverse correlation of pretherapeutic iodine uptake level and post－therapeutic outcome［J］.Eur J Clin Invest，2004，34（5）:365－370.

［6］ 冯会娟，欧阳伟，胡瑞，等.131I治疗巨大与非巨大甲状腺肿性Graves甲亢疗效对比［J］.南方医科大学学报，2011，31（8）: 1464－1466.

［7］ Chiovato L，Fiore E，Vitti P，et al.Outcome of thyroid function in Graves＇patients treated with radioiodine:Role of thyroid－stimulating and thyrotropin－blocking antibodies and of radioiodine－induced thyroid damage［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83（1）:40－46.

［8］ Rebuffat S A，Nguyen B，Robert B，et al.Antithyroperoxidase antibody－dependent cytotoxicity in autoimmune thyroid disease［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93（3）:929－934.

［9］ Michelangeli V P，Poon C，Topliss D J，et al.Specific effects of radioiodine treatment on TSAb and TBAb levels in patients with Graves’disease［J］.Thyroid，1995，5（3）:171－176.

［10］ Andrade V A，Gross J L，Maia A L.Serum thyrotropin－receptor autoantibodies levels after131I therapy in Graves’patients:effect of pretreatment with methimazole evaluated by a prospective，randomized study［J］.Eur J Endocrinol，2004，151（4）:467－474.

（2014－08－28 收稿）

Evaluation of the Prognosis of Graves’Disease after Radioiodine Treatment and the Effects of Radioiodine on A－TPO，TRAb and IL－17

Xu Jin’e，Peng Qiuju，Deng Bo et al
Department of Endocrinology，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China

Objective To explore the effects of each clinical factor on the prognosis of Graves’disease after radioiodine treatment and the effects of radioiodine on the levels of anti－thyroid peroxidase antibody（A－TPO），thyrotropin receptor antibody（TRAb）and interleukin－17（IL－17）.Methods Clinical data of 222patients who were treated with radioactive iodine for six months were retrospectively analyzed.They were divided into hyperthyroid，hypothyroid and euthyroid groups according to their thyroid function.Logistic regression analysis was used to analyze the association of gender，duration of disease，age of onset，the weight of the thyroid，radioactive iodine uptake，serum TRAb levels before treatment with the treatment efficacy.The impact of radioiodine treatment on the levels of A－TPO，TRAb and IL－17was examined as well.Results The weight of the thyroid and serum TRAb levels before radioiodine treatment were independent risk factors for the efficacy of radioiodine treatment（OR: 1.108and 8.917，P＝0.009 4and 0.041 1，respectively）.After 6－month treatment，the titers of A－TPO were increased significantly in the hypothyroid group（P＜0.05），but not in the hyperthyroid and the euthyroid groups（P＞0.05）.The titers of TRAb were increased significantly in the hyperthyroid group and the hypothyroid group（P＜0.05），but not significantly in the euthyroid group（P＞0.05）.The titers of IL－17had no significant changes after the treatment in all three groups.Conclusion The higher TRAb levels and the greater thyroid weigh before radioiodine treatment are associated with a relative resistance to the therapy.Patients with high levels of A－TPO after radioiodine treatment for six months tend to develop hypothyroidism.The association of the levels of TRAb and IL－17with prognosis is undetermined.

Graves’disease； hypothyroidism； radioiodine treatment； TRAb； A－TPO； IL－17

R581

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.01.022

徐金娥，女，1984年生，住院医师，医学硕士，E－mail:xujine75256＠163.com

△通讯作者，Corresponding author，E－mail:lym.1020＠163.com