糖尿病伴消瘦患者别忘记进行肿瘤筛查

◆文 那开宪

首都医科大学附属北京朝阳医院

林大爷患糖尿病近10 年，一直服用拜糖平及二甲双胍，血糖控制较满意。近1 年来林大爷没有任何症状，但消瘦达10余斤，林大爷认为是糖尿病的原因，没有理会。最近，林大爷感到体力不如以往，于是到医院看病。在消化科做肠镜查出结肠癌，经手术及化疗，目前恢复良好。我初步统计，我们病房近几年接收住院的癌症患者共52 例，其中糖尿病患者占38%。糖尿病与癌症关系近些年来颇受临床重视，在住院医师的要求下我查阅了国内外文献，给医生们谈了谈糖尿病与癌症的关系。

糖尿病与肿瘤是密切相关的慢性疾病。流行病学研究表明：糖尿病患者罹患胰腺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌和尿道癌等肿瘤的风险增高，且死亡风险也相应增加。其中，糖尿病与胰腺癌、肝癌的风险增加最为密切，可能是因为胰腺和肝脏为糖尿病代谢紊乱的主要靶器官。大量流行病学资料显示，糖尿病患者罹患肝细胞癌的风险性显著升高，提示糖尿病可能是肝癌的独立危险因素。糖尿病患者中胰腺癌的发病率也明显增加，且胰腺肿瘤发生与餐后血糖水平密切相关，在调整年龄、种族、吸烟和体重指数等因素后，此相关性依然存在。胰岛素在新陈代谢和有丝分裂中起重要作用。在肿瘤发生发展中，胰岛素可通过受体和受体后水平活化机制发挥作用，故高胰岛素血症是最可能导致糖尿病患者发生肿瘤的危险因素。此外，降糖药物、肥胖、高血糖症和氧化应激也可能是糖尿病患者肿瘤危险性增高的因素。

糖尿病患者一定要控制血糖，研究发现,长期高血糖可以导致肿瘤发生。长期高血糖状态不仅可为肿瘤细胞提供能量，促进肿瘤的生长，还会引起毛细血管基底膜增厚，通透性下降，损害有氧代谢酶系统，最终导致细胞有氧代谢障碍，无氧酵解增强。机体正常细胞可通过适应性选择而发生恶性转化，成为糖酵解能力较强的肿瘤细胞，从而适应这种高血糖状态。研究发现，糖尿病导致葡萄糖和游离脂肪酸含量增高，有可能为肿瘤细胞的生长提供能量供应。正常细胞糖酵解能力弱于肿瘤细胞，因此高血糖状态更有利于肿瘤细胞的生长。

降糖药物是治疗糖尿病的主要药物，研究发现磺脲类是促胰岛素分泌剂，可增加体内胰岛素分泌并导致高胰岛素血症，与肿瘤发病率呈正相关。最近发现二甲双胍可降低糖尿病患者罹患肿瘤危险性，其作用机制可能是它在降低血糖同时，增加胰岛素敏感性，并激活AMPK 以及其上游调控因子LKBl(一种肿瘤抑制蛋白)，从而抑制胰岛素的促增殖作用。

“流行病学研究表明：糖尿病患者罹患胰腺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌和尿道癌等肿瘤的风险增高，且死亡风险也相应增加。”

大量的临床研究表明,肥胖与肿瘤发生及发展有关。肥胖是糖尿病发病的独立危险因素，也可能是一种肿瘤促进因子。脂肪组织可作为内分泌器官，调节游离脂肪酸、细胞因子、激素的释放，继而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。胰岛素样生长因子(IGF-1)是公认的肿瘤促进因子，在肿瘤细胞的浸润、转移中发挥重要作用。升高的胰岛素和IGF-1可促进细胞繁殖和抑制细胞凋亡，导致肿瘤发生。研究发现,来源于脂肪组织的脂肪细胞因子与恶性肿瘤的发生与发展密切相关。包括瘦素、脂联素、血管内皮生长因子等。近年来许多研究报道高水平瘦素与多种肿瘤(前列腺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤等)的发生密切相关，而在肥胖和糖尿病的动物及患者血浆中，瘦素水平升高，脂联素水平降低。研究还发现，瘦素可通过与瘦素受体(尤其短异构体)结合，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡；高水平瘦素能促进肿瘤细胞(乳腺癌、卵巢癌、食管癌等)增生、转移以及肿瘤营养血管的生成。此外，瘦素促进恶性肿瘤发生还可能与性激素有关，尤其是绝经后的女性，可促进激素依赖型肿瘤如乳腺癌等的发生发展。脂联素是一种仅由脂肪细胞分泌的多肽类激素，脂联素水平与胰岛素抵抗、高胰岛素血症密切相关。有研究发现，在调整体重指数等因素后，低水平的脂联素仍然是乳腺癌、子宫内膜癌及消化道肿瘤发生的独立危险因素。糖尿病以代谢异常为特征，尤其在代谢调控较差的状态下，可增加氧化应激并引起持久的促炎症效应。肥胖可导致局部(如TNF—d)或全身(如IL-6)炎症因子的分泌异常，导致慢性炎症状态，促使恶性疾病的发生。研究发现高浓度自由基和抗氧化剂能产生活性氧簇，它可破坏细胞DNA，也可与蛋白和脂类发生反应形成衍生物，改变细胞内环境稳态而产生变异，进而促进肿瘤发生。

总之，糖尿病导致癌症发生是多因素的，不仅与代谢和免疫因子相互作用有关，还和不同部位癌症的病理生理机制有关。另外，糖尿病与生活方式、环境和基因的相互作用对癌症发生、患者的存活率及死亡率也有一定影响。