药物致全血细胞减少误诊为ANLL-M31例分析

丁秀荣　迟　毅　杜力戈

药物致全血细胞减少误诊为ANLL-M31例分析

丁秀荣1迟毅2杜力戈1

作者单位：737103金昌市，甘肃省金川集团公司医院检验科1，血液风湿科2

doi：10.3969/j.issn.1674-7151.2015.01.016

患者，女性，57岁，主因类风湿并口腔溃疡伴发热入院。

1　病程情况

1.1现病史患者因类风湿性关节炎口服甲氨蝶呤6个月，5 mg/2 d，于1 w前出现口腔溃疡，因疼痛导致吞咽困难，伴全身乏力不适，在当地医院查血常规显示全血细胞减少，予以升WBC、抗感染治疗5 d（具体用药不详），患者自感治疗效果较差，并出现发热，体温最高达39℃，且伴有咳嗽、咳痰、咽痛，为求进一步诊治入我院。

1.2既往史患者既往有类风湿性关节炎病史30年，否认结核、伤寒、血吸虫病等传染病史，无药物过敏史，无手术、外伤史，无输血史。

1.3体格检查体温38℃，脉搏132次/min，呼吸18次/ min，血压110/80 mmHg。发育正常，神智清楚，精神差，皮肤黏膜无黄染，无瘀点、瘀斑，全身浅表淋巴结无肿大，口唇无紫绀，口腔多处被覆白膜，伸舌居中，咽充血，双侧扁桃体无肿大，触胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音，心前区无隆起，心尖搏动不弥散，触诊无震颤、摩擦感及抬举样搏动，叩诊心界不大，心率132次/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。肝脾肋下未触及。左右侧肌体张力均为5级，肌张力正常。肱二头肌反射，膝腱反射，跟腱反射对称正常，Hoffmann征（-），Babinski征（-），Kernig征（-），Brudzinski征（-）。双手指屈曲变形。

2　实验室检查

2.1既往检查半年前外院相关实验室检查结果：WBC 4.3× 109/L，RBC 3.98×1012/L，Hb 108 g/L，PLT 236×109/L，血沉 25 mm/h，肝、肾功能正常。两月前外院相关实验室检查结果：WBC 3.7×109/L，RBC 3.61×1012/L，Hb 101 g/L，PLT 211×109/L，血沉32 mm/h，肝、肾功能正常。1 w前在外院相关实验室检查结果示：WBC 2.3×109/L，RBC 3.58×1012/L，Hb 98 g/L，PLT 96× 109/L，血沉51 mm/h，肝、肾功能正常。

图1　治疗2 d后骨髓穿刺涂片（×100）

图2　治疗8 d后骨髓穿刺涂片（×100）

2.2入院后相关实验室检查入院后行尿常规，生化全项，肿瘤全项，甲、乙、丙肝，梅毒、艾滋检测，均提示正常，血沉85 mm/h，明显增快。入院检查血常规示：WBC 0.7×109/L，RBC 3.33×1012/L，Hb 91 g/L，PLT 41×109/L；因患者WBC数量极少，临床以提升WBC数量以及抗感染治疗为首要。治疗2 d后，复查血常规为WBC 1.1×109/L，RBC 3.34×1012/L，Hb 99 g/L，PLT 73×109/L，血沉75 mm/h。行骨髓穿刺术，骨髓涂片显示：粒系异常增生，占57.5%，早幼粒细胞占41%，其形态特点为，胞体大，均匀一致，多呈圆形、类圆形或椭圆形，胞浆呈深蓝色，量丰富，布满密集粗大的嗜天青颗粒，Auer小体少见，胞核多较规则，核质较细致，核仁1～3个，隐约可见，见图1。成熟RBC占21.5%，以中晚幼RBC增生为主，成熟RBC可见缗钱状排列。找到巨核细胞123个，小巨核细胞易见，血小板散在成簇可见。因早幼粒细胞高达41%，不能排除急性非淋巴细胞白血病 （acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）-M3可能，建议检查染色体及融合基因。回报结果：染色体正常，无特异融合基因。治疗8 d后，血常规检查显示血细胞三系指标全部回升至正常范围，骨髓穿刺检查粒系各期比例基本正常，见图2。

2.3影像学检查X-光片示左右手腕类风湿性关节炎。X-光片示右肺叶间胸膜炎（考虑陈旧性），X-光片示右肺上叶小结节，建议隔期复查。超声显示胆囊壁胆固醇结晶。超声显示肝、胰腺、脾、双肾声像图未见明显异常。

3　诊疗经过

患者主因类风湿并口腔溃疡伴发热入院。入院后完善相关实验室及辅助检查，初步诊断为：（1）药物性血细胞减少，（2）类风湿性关节炎，（3）ANLL-M3（待查）。由于患者入院后查血常规WBC仅有0.7×109/L，临床以抗感染、提升WBC为首要治疗措施，予以亚叶酸钙拮抗甲氨蝶呤，头孢米诺钠针剂抗感染，肌苷葡萄糖注射液及复方氨基酸营养支持治疗，并以鹿胍多肽注射液营养骨组织。在治疗2 d后，复查血常规示WBC 1.1×109/L，RBC 3.34×1012/L，Hb 99 g/L，PLT 73×109/L，血沉75 mm/h，其余检测指标基本正常。骨髓穿刺结果显示：早幼粒细胞占41%，不能排除ANLL-M3可能，为鉴别诊断，建议检查染色体及融合基因。回报结果：染色体正常，无特异融合基因，故排除ANLL-M3诊断。由于患者有长期服用甲氨蝶呤药物史，故考虑患者全血细胞减少及早幼粒细胞异常增高可能为药物不良反应所致，继续入院时制定的治疗方案，同时监测血常规，显示三系指标逐步回升，治疗8 d后，血常规检查结果显示，三系指标全部回升至正常范围，骨髓穿刺结果显示粒系各期比例基本正常，患者康复出院，随访7个月，目前各项指标均正常。

4　病例分析

4．1主管医师分析患者老年女性，主因类风湿并口腔溃疡伴发热收入院。入院后完善相关检查，初步诊断为：（1）药物性血细胞减少，（2）类风湿性关节炎，（3）ANLL-M3（待查）。患者入院后持续发热，体温最高达39℃，发热前有寒战。结合患者的现病史及相关实验室检查结果，首先考虑患者可能为长期服用甲氨蝶呤所致的血细胞三系减少及由此导致的继发感染，故首先予以亚叶酸钙拮抗甲氨蝶呤，头孢米诺钠针剂抗感染，肌苷葡萄糖注射液及复方氨基酸营养支持治疗，并以鹿胍多肽注射液营养骨组织。在进行对症、支持治疗的同时，进行染色体及融合基因检测，以排除ANLL-M3诊断。治疗8 d后，患者血细胞三系指标全部回升至正常范围，骨髓穿刺结果显示粒系各期比例基本正常，患者康复出院，随访7个月，目前各项指标正常。

4．2会诊医师分析患者既往有类风湿性关节炎病史30年，长期服用甲氨蝶呤，此次入院主要以血细胞三系下降合并感染为主要表现，但半年前检查血常规显示基本正常。需要鉴别诊断：（1）白血病患者三系下降显著，骨髓穿刺涂片提示早幼粒细胞占41%，但患者有长期服用甲氨蝶呤药物史，故需进一步做免疫分型才能确诊。（2）骨髓异常增生综合征，主要表现为贫血，常伴有出血和感染，主要根据骨髓细胞学及骨髓活检诊断。

4．3检验医师分析类风湿性关节炎是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中老年女性。甲氨蝶呤是抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖。近10余年来亦被广泛应用于治疗自身免疫性疾病，特别是类风湿性关节炎。甲氨蝶呤的不良反应较多，常见的有：（1）胃肠道反应，包括有口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血等；（2）食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等；（3）肝功能损害；（4）肾病；（5）肺纤维化；（6）骨髓抑制；（7）WBC低下时并发感染等［1］。本例患者为老年女性，因类风湿性关节炎服用甲氨蝶呤治疗6个月，5 mg/2 d，一直未出现明显的不良反应。患者于1 w前出现口腔溃疡，并伴有发热、全身乏力不适，血常规检查结果显示全血细胞减少。结合患者的病史及相关实验室检查，首先考虑是否为甲氨蝶呤的不良反应所致，但因骨髓穿刺检测结果显示早幼粒细胞高达41%，故不能排除ANLL-M3的可能，所以在进行积极的抗感染、升WBC及营养支持治疗的同时，进行染色体及融合基因的检测，以排除ANLL-M3。

ANLL-M3是ANLL的一种，70%～90%的ANLL-M3患者有特异染色体易位 t（15；17），染色体易位及由其导致的PML-RARα和RARα-PML融合基因是ANLL-M3特有的遗传学标志［2］。通过检测发现，本例患者染色体正常，且无特异融合基因，虽然形态学检测提示ANLL-M3的可能，但可基本排除，所以要密切结合染色体及融合基因和免疫分型情况进行综合分析判断，不能单纯依靠形态学指标来判断，以减少误诊的发生。另外，在ANLL-M3时，其细胞形态特点多可见胞质有伪足，胞质内多含有短而粗的Auer小体，可呈束状交叉排列，酷似柴捆样，故称之为“柴捆细胞”［3］，本病例Auer小体和伪足都不明显。

另外，本例患者是在药物治疗2 d后进行的骨髓穿刺检查，此时WBC已较治疗前有显著提高，可能会导致骨髓从早期粒细胞开始释放的情况发生，则早幼粒细胞会明显升高，故不能排除药物对骨髓的影响。骨髓穿刺结果显示，患者早幼粒细胞达41%，已经达到白血病的诊断标准，但不能排除药物治疗的影响，最终经染色体及融合基因检测，排除了ANLL-M3的可能。本病例的诊疗过程提示我们，应尽量将骨髓穿刺检查安排在治疗前，以防止药物对检测结果的影响。

5　小结

风湿及类风湿患者因服用药物引起全血细胞减少的病例在临床比较多见［4，5］。因风湿及类风湿疾病病程长，疼痛明显，能引起全身包括骨组织等多种结缔组织在内的广泛性病变，患者极其痛苦。因此，为缓解症状，不能规范治疗的病例较多。本例患者就是因为长期过量服用甲氨蝶呤而导致的全血细胞减少，又因为本例患者的骨髓穿刺检查是在应用亚叶酸钙拮抗甲氨蝶呤治疗2 d后进行，造成骨髓从早期粒细胞开始释放的情况，导致早幼粒细胞异常

升高的结果出现，也促使临床医师怀疑患者有ANLL-M3的可能，但最终还是通过染色体及融合基因检测排除了上述诊断，避免了误诊的发生。上述病例的诊疗过程体现了疾病的复杂性和多变性，同时也对我们检验工作者提出了更高的要求，即将实验室检测结果与患者的病史、临床症状等相结合，为临床医师提供更加准确、可靠的参考依据，并为患者的诊疗保驾护航。

1陈钟英，刘天培，杨玉，主编.临床药物手册.第三版.上海科学技术出版社，2006，122-123.

2许文荣，王建中，主编.临床血液学与检验.第四版.人民卫生出版社，2007，470.

3袁毓贤，李文成，主编.实用血液学细胞学图谱.1992年版.人民卫生出版社，1998，260-261.

4孙振晓，刘化学.小剂量甲氨蝶呤致全血细胞减少1例.中国执业药师，2014，11：54-56.

5王晓燕.甲氨蝶呤治疗宫外孕致全血细胞减少症1例报告.吉林医学，2013，34：5310-5311.

（本文编辑：陈淑莲）

经验交流

（2014-12-10）