“烦人，我的乙肝病为啥又犯了”——关于慢性乙型肝炎复发问题的对话

文 王振坤（主任医师）

“烦人，我的乙肝病为啥又犯了”
——关于慢性乙型肝炎复发问题的对话

文 王振坤（主任医师）

沈女士面带愁容、疲乏无力地走进我的诊室。原来她患有慢性乙型肝炎（慢性乙肝）多年，肝脏功能明显改变，转氨酶（ALT）有较大幅度升高，还是乙肝“大三阳”，HBV DNA也是阳性。这都说明她的慢性乙肝正处于HBV复制活跃阶段。在我的指导下，她服用了抗HBV 药物——拉米夫定。

“这个药真神，我服用了2个月，病情就明显好转！”她赞叹着，非常高兴。她坚持服用了1年多的时间，ALT正常了，“大三阳”也变成了“小三阳”，HBV DNA转阴了。她面色红润，恢复如初，没到医院检查就自行停用了拉米夫定。然而，停药不久她感到“有点没劲儿”，便又来找我，通过检测HBV DNA，已由原来的阴性转为阳性，ALT也明明升高，她“犯病”了。她拒绝病毒变异检测，要求再用原来药物，我又给她加用了阿德福韦酯，与拉米夫定联合治疗。效果非常之好，这次她很配合，服药3达年半，达到我国《慢性乙型肝炎防治指南》的停药标准，在我的同意下，她停药了。

谁知，在停药后不到2年，她又唉声叹气地来找我：“王医生，我咋又犯病了？您看看吧。”她把一大堆化验单甩给我。这些化验单都是公立三甲医院出据的，ALT上升至700 U/L（正常为0～40 U/L），又回到了“大三阳”，HBV DNA＞106拷贝/毫升，沈女士的乙肝病又复发了。她略带愠容说道：“王医生，我是按照您的意见停药的呀，怎么又犯病了呢？我的钱白花了不说，我还要经受巨大的精神压力，这、这，您说我下一步应该怎么办哟？”沈女士哭了。面对她，我感到自己的语言太贫乏了，我只有努力安慰，不怪病人，怪就怪我们医生没有很好地宣传乙肝治疗问题的复杂性，想到这里，便有了医生与患者如下的对话。

患者：什么是乙肝的复发？

医生：通俗地说，乙肝复发就是“又犯病了”。学术一点说，就是慢性乙肝在抗病毒治疗达到某些指标并停药后，病人又重新出现了病毒复制，进而可能出现原来的某些症状和相关体征。

复发的的形式又分为2种，一是病毒学复发，是指在停药后病人只有病毒载量的上升，主要指HBV DNA由阴性转变为阳性，或者由检测不到变为＞104拷贝/毫升；二是临床复发，除了病毒学改变外，肝脏功能有了改变，特别是ALT由原来＜40 U/L变为＞2倍正常值上限（＞80 U/L），接着可能出现一些症状或体征。在复发病人身上，往往是病毒学复发在先，而后才出现临床复发，所以，病毒学复发率要高于临床复发率。比如沈女士，就是临床复发。

患者：请问，慢性乙肝的复发率高不高？

医生：应当说，慢性乙肝的复发是常见现象，据国外报告，乙肝病人停药后在1年内的复发率达到37.5%～70.0%，国内报告也相差不多。如病人发生了HBeAg/抗-HBe血清学转换（即HBeAg转阴，抗-HBe转阳），则1年内的总复发率为38%，2年内总复发率为49%。如未能发生血清学转换，1年内累计复发率可达50%以上。

国外最近有报告说，慢性乙肝病人如按现有的专家共识或乙肝指南停药标准来停药，乙肝复发率仍然高达50%～70%。也就是说，世界上现有的抗乙肝病毒药物都有缺陷，乙肝诊疗指南的停药标准也还需要进一步改进，目前还不能解决停药后的乙肝复发问题。医学专家还发现，随着停药时间的延长，复发率也在不断攀升。国外一个报告称，停药后随访至6、12、24、36、48、60个月，累计病毒学复发率分别为26.2%、43.6%、49.7%、52.1%、56.1%、56.1%。

患者：哇！原来这样啊！挺吓人的哟！我就不明白了，为什么它会复发呢？

医生：对慢性乙肝的治疗，一定要实话实说，现有的抗HBV药物[干扰素类和核苷（酸）类]都是抑制HBV的复制，不能彻底清除HBV。当人体感染了HBV后，HBV便会入侵肝细胞，并进一步钻进肝细胞中的细胞核内，在那儿形成超螺旋结构的DNA，或称“共价闭合环状DNA”（cccDNA），它会稳定地保存在肝细胞核内，这是HBV在复制过程中必须经过的一个环节。

现有的药物对cccDNA这一环节没有抑制作用。应用抗HBV药物之所以抑制了HBV的复制，那只是抑制了HBV的其他复制环节，也只能使血液中和肝细胞中的HBV减少，病情得到控制，但在停药后，HBV就会以cccDNA为模板再度复制起来，并向肝细胞外或血液内大量释放，所以又会闹事，造成复发。当然，复发也与用药时间不充分、病人对治疗的依从性有密切关系。

患者：请问，乙肝复发后有哪些特点？是不是比复发前更重了呀？

医生：研究我国乙肝的复发，大体上有如下几个特点：

（1）临床复发的表现是原有的症状又出现了，如乏力、食欲下降、恶心、尿黄等，甚至出现黄疸，但复发后的症状一般要比患病初轻一些，有的人还可能没感觉到，或仅有轻微不适。

（2）临床复发最明显的特征是ALT的升高，半数以上病人的ALT升高幅度超过患病初的水平，可达到700～800 U/L ，挺吓人的。

（3）复发后，病人的HBV可从原来的非复制状态转变为复制状态，HBV DNA阳性，或定量＞104拷贝/毫升，HBeAg由阴性变为阳性，但总的看来，HBV DNA和HBeAg定量低于用药前水平。

（4）如果曾用拉米夫定治疗，在停药后仍可见到个别病人发生HBV的YMDD变异。

（5）根据我国观察，乙肝复发后不发生或很少发生重型肝炎，复发后的ALT虽然明显升高，但多数病情不会特别严重。然而，复发无疑会促进肝纤维化进程，多次复发可导致肝硬化。极个别病人复发可发生肝功能衰竭。

（6）只是病毒学复发，没有症状，不检查病毒学（HBV DNA）难以发现，但可进一步发展为临床复发。

患者：恕我直言，乙肝复发率挺高的，复发后就等于白治了，病人何苦花钱找罪受呢？不抗病毒治疗不行吗？

医生：当然不行。国内外大量研究证实，抗病毒治疗可以延缓病情进展，推迟或减少肝硬化及肝癌的发生。道理很简单，第一，停药后不是100%复发；第二，乙肝疾病的进展就是HBV疯狂复制的结果，如果不加以干预，HBV的复制会更加疯狂，而抗病毒治疗就是打击HBV的嚣张气焰。虽然停药后它又可能再度复制，但治疗这一时间段，HBV被“打蔫”了，病人身体得到恢复，免疫功能得到加强，试问，不管不顾地让HBV疯狂复制好呢？还是强有力地抑制HBV，阻击它的疯狂性好呢？这还用说吗！第三，抗病毒治疗是国内外的医学家们经过多年临床实践找到的治疗慢性乙肝良策，或者说它是乙肝治疗的里程碑性进展，决不可因有一定的复发率就废弃，需要的是逐步完善抗病毒治疗策略。虽然目前的治疗方案还存在不足，但随着科学的进步，研究的不断深入，新药的研发，一个比较理想的“乙肝防治指南”将会诞生。不进行抗病毒治疗，没有希望，后果更糟糕。

患者：医生同志，您说我们病人怎样对待乙肝停药后的复发呢？

医生：（1）要接受“乙肝复发”的现实。乙肝的治疗不是一劳永逸的，治好了停药后复发是常见现象，目前的治疗水平就是这样。有人自称“一针就解决问题”“永不复发”“彻底根除乙肝病毒”等等，这都是假的，骗人的，全世界还没有一个国家达到这个水平。从患乙肝病那一天开始，就要接受“复发”这一现实，接受了，你就不会感到突然和奇怪，也不会感到前一段的治疗是“白花钱”，有的病人经过1次或2次复发，终于平静下来。

（2）不要灰心，不要悲观。你接受“复发”这一现实，还要接受“再治疗”的忠告，必须了解，“复发不可怕，再治仍有效”。复发后千万不可怨天怨地，不要哀叹自己倒霉，不要仇恨医药，不要失去信心，不要悲观失望，必须及时接受再一次抗病毒治疗，别无选择。调节好心态，投入第二轮战斗，胜利就在前头。

（3）乙肝治疗在停药后并非大功告成，达到停药指标，只是和乙肝战斗取得的第一个回合的胜利，今后的路还很长，还要密切监视自己的病情，因为HBV的“残渣余孽”并没除掉，可能还要兴风作浪，必须提高警惕，按医嘱到医院去检查，或接受医生的随访。这样做的目的就是为了早日发现乙肝的复发，多数学者主张在病毒学复发阶段就可给予抗病毒治疗。

患者：乙肝病人都怕复发，那么，现在有没有办法预防和减少乙肝的复发？

医生：从理论上讲，慢性乙肝停药后的复发是必然的（cccDNA没有清除），很难预防，但从临床上看，毕竟还有一部分病人没有复发，康复得比较顺利。医生们针对这些未复发的乙肝病例进行反复研究，从而找出一些预防或减少复发的办法，我说给您听，供您参考。

（1）慢性乙肝必须应用抗HBV药物，如只应用“保肝”“护肝”药，虽然可能一时缓解症状，ALT也可能降为正常，但在停药后就要立即反跳，这不只是复发问题，而是这些药掩盖了疾病本质，实际病情仍在进展。但现状很不如人意，还有很大一部分慢性乙肝病人没有进行抗病毒治疗。这一点您没有异议吧？

（2）抗病毒药物的应用一定要规范，在专科医生指导下应用，不可半途而废，不可随便停用，坚持“长期用药”的原则，不能“见好就收”。长期治疗的好处太多了，除了能减少或预防复发外，还可逆转肝纤维化，延缓或阻止肝病进展，预防和减少肝癌的发生。国外提出要特别注意“巩固治疗”的长期性，巩固治疗的时间越长，复发率越低，有报道巩固治疗时间≥18个月的复发率为15.4%，而巩固治疗时间＜18个月者的复发率为47.5%，相差非常明显。巩固治疗就是达到“基本治疗目标”或“理想治疗目标”后都需要继续用药治疗，加以巩固疗效。

（3）慢性HBeAg阳性乙肝，通过抗病毒治疗，病人一定要达到HBeAg/抗-HBe血清学转换，这是“基本治疗目标”，“转换”后虽然也有复发，但明显少于没发生“转换”的病人，无“转换”者停药肯定要复发。慢性HBeAg阴性乙肝，最好达到HBsAg/抗-HBs血清学转换，即使没有发生“转换”，也要使HBsAg滴度下降到最低限度，否则也容易复发。对慢性乙肝的治疗，绝对不可以用“转氨酶”来作为治疗目标，不是转氨酶正常了，就达到治疗目标了，必须以病毒学作为治疗目标。不管是HBeAg阳性乙肝或HBeAg阴性乙肝，通过抗病毒治疗，除了HBV DNA检测不到外，最好达到HBsAg转阴，并出现抗-HBs转换，这是“理想治疗目标”，但以后也要巩固治疗。

（4）联合用药可能减少HBV变异和推迟复发。

（5）乙肝初治对抗病毒药物的选择可影响复发率，也就是说，慢性乙肝病人第一次接受抗病毒药物治疗时，要尽量选用“强效”“高耐药基因屏障”的药物。强效，易于理解，就是抑制HBV力量强大，高耐药基因屏障药物，就是HBV对这种药不容易发生抗药性。耐药是乙肝治疗中最让医生挠头的问题，耐药更是长期治疗的大敌，不能长期用药，预防或减少复发就是一句空话。一旦耐药，病情可发生反复或加重，就要停用或要联合其他药物，加以挽救。而“高耐药基因屏障”犹如药物外面筑起很高的屏障，病毒想耐药它也跨越不了这个屏障。当前，符合“强效”和“高耐药基因屏障”的抗病毒药物是恩替卡韦和替诺福韦酯这两种药物（国内均已上市），中国、亚太、欧美各国的乙肝防治指南都推荐首选它们进行初治。拉米夫定和替比夫定应当说是“强效”，但却不是“高耐药基因屏障”药物，阿德福韦酯虽可划入“高耐药基因屏障”药物之中，但却不属于“强效”药物。

患者：您总是强调乙肝用药长期性、长期性，哎呀，用药动辄三年五载，烦人不？

医生：您这个态度就不对了呀，这也是依从性不好的表现。依从性不良，也容易复发，这早已被国内外医生所证实。病人一定要放松情绪，快快乐乐地接受长期治疗，一丝不苟地依照医嘱要求用药，不漏服，不多服，不少服，不随意停药，不随意换药，有情况及时和医生沟通，并按医嘱定期到医院复查。这就是病人对治疗应有的依从性——我说了这么多，您有点不耐烦了吧，哈哈！

患者：您这都是“金玉良言”，怎能烦呢？我真要谢谢您啊！