超说明书用药国内外监管现状

·论著·

超说明书用药国内外监管现状

谭朝丹，张立超*(上海市第七人民医院药学部，上海 200137)

[摘要]目的：探究超说明书用药国内外监管现状。方法：通过查阅文献，对超说明书用药的国内外监管情况以及相关争议进行描述并比较分析。结果：从立法和操作规程两方面，对国内外超说明书用药的监管情况进行了概括；并针对相关争议，包括合理性、不良反应监测、处方权、保险支付，以及医院内监管模式等方面，进行讨论。结论：与国外相比，我国还没有全国性有关超说明书用药的法规或文件；此外，在如何加强超说明书用药不良反应监控、限定处方权、规定保险支付、强化医院内监管等方面，值得进一步探索和约束。

[关键词]超说明书用药；监管；争议

[中图分类号]R969.3，R95[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150219

基金项目上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(2014-2016年)中医药专门人才计划(ZY3-RCPY-3-1037)，浦东新区中药药剂学科(示范中药房)建设项目(PDZYXK-2-2013002)，上海市第七人民医院“七院新星”培养项目(XX2014-04)

作者简介谭朝丹(女)，硕士，药师.

[收稿日期]2014-05-12

Supervision of off-label drug use at home and abroard

TAN ZhaoDan,ZHANG LiChao*(Department of Pharmacy,Seventh People’s Hospital of Shanghai,Shanghai 200137,China)

ABSTRACT[]Objective：To explore the status of supervision of off-label drug use at home and abroad. Methods：Through consultation of literature，a description and analysis were made in the supervision of off-label drug use at home and abroad and related disputes. Results：An outline on the supervision of off-label drug use at home and abroad was summarized from the perspectives of legislation and administrative procedures. Then，a detailed discussion was made on such disputed problems as rationality，adverse reaction monitoring，the right of prescription，insurance issues，mode of hospital supervision，etc. Conclusion： When comparisons were made with those of foreign countries，national laws and administrative regulations concerning off-label drug use are not established yet. In addition，further exploration should be made with an effort to intensify the supervision of off-label drug use，to restrict the right of prescription，and to strengthen internal monitoring of the hospital.

[KEY WORDS]off-label drug use；supervision；dispute

[Pharm Care Res，2015，15(2)：150-151,157]

E-mail:tanzhaodan@126.com

*通信作者(Corresponding author)：张立超，E-mail：changhaiskin@163.com

超说明书用药(off-label drug use)是违反说明书规定的用药行为，包括超适应证、超剂量、不合适的剂型、不适宜的人群等[1]。对于标准用药依据，我国为具有法律效力的药品说明书，美国为经FDA批准的用药办法[1]，并可以采用DRUGDEX系统对是否超说明书进行判定[2]，法国标准为summary of product characteristics(SPC)[3]。

1监管概况

1.1国外监管概况

1.1.1立法情况目前，对超说明书用药立法的国家至少有8个，包括美国、法国、德国、荷兰、意大利、新西兰、日本和印度，印度因病人受教育程度普遍偏低，知情同意实施困难而明令禁止，另外7个国家均允许在适当的前提下超说明书用药，而美国、新西兰法律则明确规定甚至鼓励可以进行超说明书用药，并非常重视超说明书用药的合理性判定及操作的规范性[3,4]。在法国，超说明书调控机制参照2011年颁布的“The basis of the health and safety law (The Drug Safety Law)”，该法规根据用药依据的可靠性，推荐分级监管制度，对于合理性高的超说明书用药进行3年的“temporary use recommendations”(TUR)，某些则需要补充临床数据，或进行更加长期的考评[3]。

1.1.2操作流程规范在政府指导性文件或学术组织指南中提及超说明书用药操作流程的国家至少有10个，除了上述7个在法律层面上允许超说明书用药的国家外，还包括英国、澳大利亚和南非[4]。各国的流程主要包括以下3个方面：证据的可靠性判定、经伦理委员会或(和)药事管理委员会批准、病人知情同意等。

可靠的证据支持是公认的超说明书用药最重要的先决条件。对于超说明书可靠性的判定，各国超说明书用药的依据无统一观点，包括权威机构发布的药品信息手册、处方集、文献、临床经验及国外药品说明书等[4]。美国允许合理的超说明书用药，其超说明书的依据必须来源于说明书用药顾问委员会认可的循证医学数据库药物索引和权威资料，比如“American Medical Association：Drug Evaluations”，每年均会更新一次。法国的超说明书用药需要符合卫生权威机构(包括Afssaps、HAS、INCA等)根据最新文献及相关评估制定的标准“the off-homogeneous stay group(off-GHS)”[3]。仅美、英两个国家提出，超说明书用药应该得到药事管理委员会或伦理委员会的批准，此外，至少有8个国家提出需要进行超说明书用药的病人知情同意[4]。澳大利亚曾建议根据超说明书用药依据的级别，实施不同程度的病人知情同意，如证据级别高，则为一般知情同意，否则需重点评估并加强知情同意的力度[5]。

1.2国内监管概况我国尚未明确出台超说明书用药的相关法律、法规或者全国性的参考文件，而《侵权责任法》、《执业医师法》和《药品管理法》中的相关条款在原则上都不支持超说明书用药。在《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》和《药品管理法实施条例》等规范性文件中，虽然可以找到超说明书用药的豁免条款[6]，但在司法实践中难以作为充分证据，而且其中可以作为超说明书用药依据的“诊疗规范”和“临床诊疗指南”无统一说法，因此也无从界定。2010年3月，广东省药学会印发的《药品未注册用法专家共识》，第一次提出超说明书用药规范化流程包括无合理的可替代药品、用药目的不是试验研究、有医学实践证据、经医院药事管理委员会及伦理委员会批准、病人知情。但是该“共识”仅作地方参考文件，不具有法律效力，也无全国性指导意义。

2相关问题

2.1合理性超说明书用药的合理性备受争议。首先，由于需要大量时间、金钱投入，导致药品说明书的修订滞后；其次，特殊人群研究不充分，导致用药依据匮乏；此外，重症状态、疑难疾病等缺乏有效药品等[7]。因此，某些情况下超说明书用药实为无奈之举。比如，20世纪解热镇痛药阿司匹林被广泛应用于冠心病的预防，虽然属于超说明书用药，却使病人受益良多[1]。然而，超说明书用药具有主观性、随意性、不确定性，如何在保证合理的超说明书用药的同时杜绝滥用也备受关注。在美国，虽然法律明文规定允许合理甚至鼓励有利于病人的超说明书用药，但是，美国FDA却限制超说明书商业推广[1,2]，明令禁止企业向医师宣传超说明书用药，辉瑞和强生公司为此分别于2009年和2012年被处罚23亿和22亿美元[8]。

2.2安全性与不良反应监控美国FDA曾收到38例硫酸奎尼丁引起严重不良事件报告，其中37例(占97%)为超药品说明书用药[9]。可见，超说明书用药存在严重的用药安全隐患，会增加药品不良反应发生的风险。另外，由于特殊人群超说明书用药现象更为严重，而该类人群耐受性差、更脆弱，存在安全隐患大。美国建议设立专门机构，跟踪超说明书用药的研究，并负责药品说明书的更新[4]。目前，有澳大利亚、英国、荷兰和意大利4国明确提出应该监测超说明书用药中的不良反应[4]。Dal等[2]曾就超说明书用药的安全性监控方面发表综述，提议从自愿呈报、药物流行病学研究、临床试验、信息平台系统几个方面来获得其不良反应发生的情况。此外，法国人也建议设立超说明书用药委员会，进行监测管理事宜，并提出应该将各种资源及数据资料进行信息化整合，从而得到作为判断超说明书用药是否合理的依据，并倡导建立病患信息库，为超说明书用药的合理监管提供资源平台[3]。

2.3处方权规定某调查显示，美国内科医师对FDA颁布的说明书的掌握程度低，问卷正确率仅为55%～59%，这容易导致无意识的超说明书用药[2]，因此对于不同级别医师进行超说明书用药权限的规定，对于提高超说明书用药的合理性有着重要作用。英国和爱尔兰已经有相关处方限制规定，英国规定，除了临床医师、牙医外，在特殊情况下有处方权的药师、护士等也有权限进行超说明书用药[4]。

2.4保险支付通过调整保险支付从经济角度监管超说明书用药，成为很多国家的新思路[10]。对于超说明书用药的相关费用是否应纳入保险范围的问题，仍然存在较大争议。对此进行明确规定的国家有4个，除日本明文表示对超说明书用药不予报销外，美国、意大利和德国均对超说明书用药给予不同程度的报销[4,10]。

2.5医院内监管目前即便某些国家已经制定了相关法规约束，但是临床仍然广泛存在缺乏科学根据的超说明书用药现象。在我国，各家医院对于超说明书用药的药事管理，尚处于方法学探索阶段。根据原卫生部“处方点评管理规范”相关规定，将超说明书用药列为超常处方，药师予以拒配， 第一时间要求医师注明处方原因和双签名、 病人知情

签名[11]。但是上述方法，未能明确合理超说明书用药的范畴，只是将风险让医师自己负责确认，无法减少相应不合理用药的发生，亦无法保障医师自身法律责权和病人的用药安全。

潘祺琦等[12]提出对超说明书用药分类干预方案，将儿童等特殊病理生理病人、省级以上用药方案或指南、最新国内外期刊文献或同行用药方案的超说明书用药，由医师说明和签名备案，定义为合理的超说明书用药，而凭个人临床经验或用药习惯开具的超说明书用药将予以拒配。韩吉等[13]亦提出相类似的超说明书用药分级管理思路，分为有循证医学证据、有一定的理论依据及文献支持、没有理论依据及文献支持但治疗需要、不符合药学常识等四级超说明书用药。这些分级管理办法为院内监控超说明书用药提供了良好的药事管理思路。

【参考文献】

[1]Wittich C M,Burkle C M,Lanier W L.Ten common questions (and their answers) about off-label drug use[J].Mayo Clin Proc,2012,87(10):982-990.

[2]Dal Pan G J.Monitoring the safety of medicines used off-label[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91(5):787-795.

[3]Le Jeunne C,Billon N,Dandon A,etal.Off-label prescriptions：how to identify them,frame them,announce them and monitor them in practice?[J].Thérapie,2013,68(4):233-239.

[4]张伶俐,李幼平,曾力楠,等.15国超说明书用药政策的循证评价[J].中国循证医学杂志,2012,12(4):426-435.

Zhang LingLi,Li YouPing,Zeng LiNan,etal.Evidence-based evaluation on off-label drug use policies in 15 countries[J].Chin J Evid-based Med,2012,12(4):426-435.In Chinese with English abstract.

[5]Gazarian M,Kelly M,McPhee J R,etal.Off-label use of medicines：consensus recommendations for evaluating appropriateness[J].Med J Aust,2006,185(10):544-548.

[6]刘艺平,江沛,李焕德,等.超说明书用药的法律剖析[J].药学服务与研究,2014,14(1):10,13,17.

Liu YiPing,Jiang Pei,Li HuanDe,etal.Legal analysis on off-label drug use[J].Pharm Care Res,2014,14(1):10,13,17.In Chinese with English title.

[7]Rodwin M A.Rooting out institutional corruption to manage inappropriate off-label drug use[J].J Law Med Ethics,2013,41(3):654-664.

[8]葛饮南,邵蓉,谢金平.医院“超说明书用药”管理与应对流程初探[J].中国药事,2013,27(5):544-547.

Ge YinNan,Shao Rong,Xie JinPing.Researches on management and response processes concerning off-label uses in hospitals[J]. Chin Pharm Aff,2013,27(5):544-547.In Chinese with English abstract.

[9]Fairman K A,Curtiss F R.Regulatory actions on the off-label use of prescription drugs：ongoing controversy and contradiction in 2009 and 2010[J].J Manag Care Pharm,2010,16(8):629-639.

[10]Teagarden J R,Dreitlein W B,Kourlas H,etal.Influence of pharmacy benefit practices on off-label dispensing of drugs in the United States[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91(5):943-945.

[11]袁少筠,孙玉,赖莎,等.住院患者处方超说明书用药分析[J].中国医院用药评价与分析,2012,12(12):1100-1101.

Yuan ShaoJun,Sun Yu,Lai Sha,etal.Analysis of off-label drug use in the inpatients[J].Eval Anal Drug-use Hosp China, 2012,12(12):1100-1101.In Chinese with English abstract.

[12]潘祺琦,袁红宇.对超说明书用药的分类干预方案[J].药学与临床研究,2013,21(2):183-184.

Pan QiQi,Yuan HongYu.Classification management of off-label drug use[J].Pharm Clin Res,2013,21(2):183-184.In Chinese.

[13]韩吉,梁宇,姜明燕.我院超说明书用药情况分析与分级管理[J].中国药房,2013,24(14):1318-1320.

Han Ji,Liang Yu,Jiang MingYan.Analysis and classification management of off-label drug use in our hospital[J].China Pharmacy,2013,24(14):1318-1320.In Chinese with English abstract.

[修回日期]2014-06-12

[本文编辑]熊娟