药物洗脱支架置入后≤6个月与≥12个月双联抗血小板治疗的Meta分析

庞思，贾海波，张瑶俊，石顺懿，潘道蓉，陈晓云，任晓敏，朱灏，吴文，陈绍良

药物洗脱支架置入后≤6个月与≥12个月双联抗血小板治疗的Meta分析

庞思，贾海波*，张瑶俊，石顺懿，潘道蓉，陈晓云，任晓敏，朱灏，吴文，陈绍良

目的：系统评价药物洗脱支架（DES）置入后≤6个月与≥12个月双联抗血小板治疗（DAPT）的安全性和有效性。

方法：收集2015-01之前公布随访数据的DES置入后≤6个月对比≥12个月DAPT的随机对照试验。计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Scopus和中国生物医学文献数据库，同时手动检索国内外相关心血管会议记录，由两名研究员独立进行文献筛选、资料提取和质量评估，采用STATA12.0软件进行Meta分析。

结果：最终纳入7个随机对照研究，共包含15 378例患者，术后接受DAPT治疗≤6个月为7 672例（≤6个月DAPT组），≥12个月为7 706例（≥12个月DAPT组）。Meta分析结果显示：与≥12个月DAPT组相比，≤6个月DAPT组可有效降低主要出血（比值比=0.58，95% 可信区间: 0.37～0.91，P=0.017），差异有统计学意义；而在全因死亡（比值比=0.90，95%可信区间: 0.73～1.11，P=0.314）、心原性死亡（比值比=0.93，95% 可信区间: 0.70～1.24，P=0.617）、心肌梗死（比值比=1.13，95%可信区间: 0.91～1.41，P=0.275）、支架内血栓（比值比=1.21，95%可信区间: 0.79～1.85，P=0.382）、脑血管意外（比值比=1.00，95%可信区间: 0.66～1.51，P=1.000）方面，两组差异均无统计学意义。

结论：在接受DES治疗的冠心病患者中，≤6个月DAPT组与≥12个月DAPT组在预防缺血性心脑血管事件方面差异均无统计学意义，但≤6个月DAPT组能有效降低出血风险，更适用于新一代DES置入后，高出血风险、低血栓风险、服药依从性差和正常药物反应性的患者。然而≤6个月 DAPT组对置入DES的特定中国人群临床结局的影响仍有待大规模临床随机对照研究去验证。

双联抗血小板治疗；药物洗脱支架；冠状动脉疾病；随机对照试验；Meta分析

Methods: We collected the data for randomized clinical trials for DAPT ≤ 6 months and DAPT ≥ 12 months in patients after DES implantation up to 2015-01 by searching the literatures of PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Scopus and Chinese literature database, and meanwhile collected the relevant reporting cases from both domestic and international cardiovascular conferences for this study. There were 2 investigators independently conducted the literature screening, data extraction and quality evaluation, Meta analysis was performed with STATA 12.0 software.

Results: A total of 15,378 patients from 7 eligible studies were enrolled and the patients were divided into 2 groups: DAPT ≤ 6 months group, n=7672 and DAPT ≥ 12 months group, n=7706. Meta analysis indicated that DAPT ≤ 6 months could effectively reduce the major bleeding （OR=0.58, 95% CI 0.37-0.91, P=0.017）. While the other incidences between 2 groups

were similar as all cause death （OR=0.90, 95% CI 0.73-1.11, P=0.314）, cardiac death （OR=0.93, 95% CI 0.70-1.24, P=0.617）, myocardial infarction （OR=1.13, 95% CI 0.91-1.41, P=0.275）, in stent thrombosis （OR=1.21, 95% CI 0.79-1.85, P=0.382） and cerebrovascular accidents （OR=1.00, 95% CI 0.66-1.51, P=1.000）.

Conclusion: The incidence rates of cardiovascular and cerebrovascular events are similar in patients with DAPT ≤ 6 months and DAPT ≥ 12 months after DES implantation. DAPT ≤ 6 month had the lower risk of bleeding, which is rather suitable for the patients received new generation of DES, with higher risk of bleeding, lower risk of thrombosis and with poor compliance to medication; however, the large and randomized clinical trials are needed to make final conclusion.

（Chinese Circulation Journal, 2015,30:639.）

临床研究已证实药物洗脱支架（DES）可明显降低经皮冠状动脉介入术后的支架内再狭窄和再次血运重建发生率[1]。然而与裸金属支架相比，DES的内皮化延迟作用增加了支架内血栓，尤其是晚期和极晚期支架内血栓的发生风险。因此临床上通过延长双联抗血小板治疗（DAPT）即阿司匹林联合血小板P2Y12抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛），以降低支架内血栓的整体风险[2,3]。然而，新一代生物相容性和聚合物可降解DES的广泛使用，促进了血管的早期修复，明显地降低了支架内血栓的发生率[4]。已有多个临床随机研究证实了长期对比短期DAPT策略并未在缺血性事件方面额外获益[5-7]，反而带来了出血风险增加的问题[8]。但是当前各项指南尚未对DAPT的最佳治疗时间达成共识，2014年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）推荐DES置入后至少持续12个月的DAPT治疗[9]，而欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南则建议DAPT时间为6～12个月[10]。此前的Meta分析发现[8]，与指南推荐的12个月DAPT相比，短期DAPT降低了出血风险同时保证了抗血栓疗效，但是由于纳入文献较少（n=4），结论是否可靠仍需大量试验数据进行验证。而目前关于DES置入后DAPT的最佳治疗时限的研究逐渐增多，三个大规模多中心临床随机试验（SECURITY、ITALIC和ISAR-SAFE），对比DES置入后6个月和12个月DAPT的疗效，已经正式发表；因此，在纳入最新的临床随机研究的基础上进行高质量的Meta分析，对比DES置入后≤6个月和≥12个月DAPT的临床效应，平衡其获益和出血风险以期指导临床决策具有重要意义。

1 资料与方法

我们严格按照Cochrane协作网的PRISMA声明进行Meta分析[11]。

1.1 纳入与排除标准

研究类型：临床随机对照试验，不限是否使用盲法。研究对象：接受经皮冠状动脉介入治疗，并且置入DES，术后使用≤6个月或≥12个月DAPT的冠心病患者。干预措施：根据患者接受阿司匹林联合血小板P2Y12抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）治疗时间，分为≤6个月DAPT组和≥12个月DAPT组。临床终点：（1）全因死亡；（2）心原性死亡；（3）心肌梗死；（4）明确的或极有可能的支架内血栓；（5）脑血管意外；（6）心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）主要出血[12]（颅内出血、明显出血伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dl或红细胞比容≥15%），出血学术研究协会（BARC）定义的3或5级出血[13]。排除标准：（1）混杂置入裸金属支架，且无法单独提取DES的数据；（2）无支架置入后不良心血管事件和出血事件的临床数据；（3）12个月对比更长DAPT时间的研究；（4）重复发表的研究。

1.2 检索策略

使用主题词结合自由词，截止至2015-01进行检索。中文检索词包括：药物洗脱支架、双联抗血小板治疗、随机对照研究、阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、和替格瑞洛；英文检索词包括：drug eluting stents、dual antiplatelet therapy、randomized control trial、aspirin、clopidogrel、prasugrel、ticagrelor。全面检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Scopus和中国生物医学文献数据库；手动检索ACC大会、AHA年会、美国经导管心血管治疗会议、ESC年会、欧洲介入心脏病大会、中国介入心脏病学大会和长城国际心脏病学会议等会议记录，同时回顾参考文献和早期Meta分析，纳入所有符合标准的随机对照研究。

1.3 资料提取和质量分析

由两名研究员独立进行文献检索、数据提取和

质量评估，当有任何不同意见将与第三名研究员讨论决定。当出现数据缺失，与原作者联系以取得数据。提取包括纳入研究基本情况（设计方案、样本量），研究对象年龄、性别、冠心病危险因素（合并高血压、糖尿病、高脂血症、有吸烟史等）、左心室射血分数、病变及手术资料（病变数目、病变位置、复杂病变比例、支架数目、支架长度、支架类型），干预方法及临床结局等资料。并根据改良的Jadad量表（1～3分为低质量，4～7分为高质量）评估纳入研究质量：即随机序列的产生、随机化隐藏和盲法，分别为恰当得2分，不清楚1分，不恰当0分，以及有无退出与失访得1分或0分。

1.4 统计分析

统计分析均采用STATA 12.0 版本完成。本研究对照Cochrane手册的系统评价指南[14]，进行标准的数据提取和计算。采用随机效应模型计算比值比（OR）和95%可信区间（CI），设定显著性水平为0.05，并用森林图展示假设检验结果。异质性检验采用卡方检验（P＞0.1，无显著异质性）和I2统计分析（I2＞25%、＞50%、＞70%分别表示低、中、高度异质性）。同时进行敏感性分析明确研究的异质性，Egger回归图检测发表偏倚。

2 结果

2.1 7篇文献纳入研究质量分析（表1）

初检文献合计1 268篇，通过阅读题目、摘要乃至全文，初筛后得到文献152篇。又排除综述13篇、评述37篇、会议摘要3篇、非随机研究69篇、进行中的研究2篇、重复文献21篇，最终确定7篇文献符合纳入条件的临床随机研究[5-7,15-18]。

表1 7篇文献纳入研究质量分析

2.2 纳入研究患者的基线特征（表2）

最终确定7篇符合纳入条件的临床随机研究，共包含15 378例患者，术后DAPT治疗≤6个月为7 672例（≤6个月DAPT组），DAPT治疗≥12个月为7 706例（≥12个月DAPT组）。两组患者的年龄、男性比例、冠心病危险因素、左心室射血分数相似，病变和手术资料两组可比，差异无统计学意义（P均＞0.05）。患者大多置入依维莫司[6,7，15-18]、佐他莫司[5，6,16-18]等新一代DES，少数置入紫杉醇[17,18]、雷帕霉素[15,16,18]支架。绝大部分患者接受氯吡格雷[5-7,15-18]，仅2篇研究[6,7]中少数患者使用普拉格雷或替格瑞洛。平均DAPT时间在≤6个月DAPT组为5.1个月（范围3～6个月），在≥12个月DAPT组为13.7个月（范围12～24个月）。

表2 纳入研究患者的基线特征

2.3 临床随访结果（表3）

Meta分析结果显示：与≥12个月DAPT组相比，≤6个月DAPT组可有效降低主要出血（P=0.017），而在全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架内血栓、脑血管意外方面，两组差异均无统计学意义（P均＞0.05）。各研究间均无明显统计学异质性（P均＞0.05）。

2.4 敏感性分析和发表偏倚

敏感性分析中，剔除任一研究均未对总体结局产生统计学改变。Egger回归分析显示各临床

终点均无发表偏倚（全因死亡，P=0.175；心原性死亡，P=0.876；心肌梗死，P=0.954；支架内血栓，P=0.549；脑血管意外，P=0.992；主要出血，P=0.466）。

表3 临床随访结果

3 讨论

我们的Meta分析中包含7篇临床随机研究，对比≥12个月DAPT，DES置入后≤6个月DAPT不仅未增加心脑血管不良事件（全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架内血栓、脑血管意外）的风险，且减少了主要出血事件的发生。

DES置入后的最佳DAPT时间仍然存在争议。临床研究已证实第一代DES的晚期和极晚期支架内血栓问题，需要DAPT来降低缺血事件的风险，而过早停用DAPT是支架内血栓的危险因素[2]，延长其治疗时间又会导致出血风险增加、经济负担增大、服药依从性差等问题[19]。特别是在具有更高安全性和有效性的新一代DES广泛运用于临床的时代，延长DAPT可能并不能带来更多的临床获益[6]。近期Elmariah等[20]发现，对比短DAPT组（定义为单用阿司匹林或随机分配后DAPT时间少于6个月），延长DAPT组（定义为随机分配后DAPT时间至少6个月）并未增加全因死亡率（风险比=1.05，95%可信区间: 0.96～1.19，P=0.33）和心原性死亡率（风险比=1.01，95%可信区间: 0.93～1.12，P=0.81），与我们的研究结果一致，即短期和长期DAPT在死亡终点无统计学差异。但该Meta分析仅比较两组死亡率，且纳入的试验中，涵盖经皮冠状动脉介入术后、腔隙性脑卒中、心房颤动、外科周围血管血运重建等不同临床设定的患者，异质性较大；而我们的Meta分析体现了DAPT疗程对特定DES置入患者的影响，降低了临床异质性；不仅比较两组死亡率，而且对支架内血栓、心肌梗死等有效性结局进行更全面的分析比较，从而得出更可靠的结论。而另一篇Meta分析虽然在设计上与本文相似[8]，但仅纳入早期的四个随机研究，数据较少；我们的Meta分析增加最新的三个高质量临床研究数据，纳入最大样本量（n=15 378），验证了此前的研究结果，并增强了结论的可靠性，DES术后≤6个月DAPT不仅在预防临床缺血事件方面与≥12个月DAPT相媲美，而且能够有效减少出血事件，证实了DES置入后缩短抗血小板治疗时间的可行性和合理性。

虽然本研究证实了≤6个月对比≥12个月DAPT的临床获益，但其更适用于置入新一代DES中的低危冠心病患者。在PRODIGY研究中[17]，紫杉醇支架在24个月DAPT后血栓发生相对较少，而佐他莫司支架6个月比24个月血栓事件相对较少，因此各类支架可能存在不同的最佳DAPT时间。在本Meta分析纳入的研究中，大多数患者置入的是佐他莫司支架和依维莫司支架等新一代DES，病变类型多为简单病变，此外考虑到高龄、急性冠状动脉综合征、糖尿病等支架内血栓的高危因素在患者中比例相对较少，以及氯吡格雷抵抗问题，因此，针对高危PCI术后患者，需要严格评估其危险因素和药物反应性，平衡考虑其临床获益和出血风险，综合制定个体化DAPT策略。

本Meta分析存在以下局限性：（1）本研究结果是对多个不同设计的独立研究进行的汇总，无法获得患者水平的数据，如各研究使用多种类型的支架，但本研究未能分析不同DES的最佳DAPT时间。（2）各研究中，部分临床终点的定义不同。（3）所纳入的研究中大部分使用氯吡格雷，无法对新型血小板P2Y12抑制剂的疗效进行评估。（4）≤6个月DAPT组涵盖3～6个月，受限于研究数量及样本量，本研究并未能提供服用3个月药物的理论依据，结合指南我们推荐6个月DAPT。

结论：这是一篇DES置入后≤6个月对比≥12个月DAPT的Meta分析，结果显示≤6个月与≥12个月DAPT在预防缺血性心脑血管事件的发

生方面无统计学差异，但≤6个月DAPT有相对更低的出血风险。因此，在DES置入后，特别是新一代DES、高出血风险、低血栓风险、服药依从性差和正常药物反应性的患者中，更适合使用≤6个月DAPT策略。由于当前尚缺乏中国患者对比DAPT疗程的随机试验数据，亟需大量以中国人群为基础的临床随机研究，以验证本研究结果对中国患者的适用性。

[1] Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. A polymer-based, paclitaxeleluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med, 2004, 350: 221-231.

[2] Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA, 2005, 293: 2126-2130.

[3] 陈纪林, 高立建. 经皮冠状动脉介入治疗术后DAPT研究进展. 中国循环杂志, 2014, 29: 161-163.

[4] Stefanini GG, Byrne RA, Serruys PW, et al. Biodegradable polymer drug-eluting stents reduce the risk of stent thrombosis at 4 years in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a pooled analysis of individual patient data from the ISAR-TEST 3, ISARTEST 4, and LEADERS randomized trials. Eur Heart J, 2012, 33: 1214-1222.

[5] Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA, 2013, 310: 2510-2522.

[6] Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, et al. Second-generation drugeluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 2086-2097.

[7] Gilard M, Barragan P, Noryani AA, et al. Six-month versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents in patients non-resistant to aspirin: ITALIC, a randomized multicenter trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 65: 777-786.

[8] Stefanini GG, Siontis GC, Cao D, et al. Short versus long duration of DAPT after DES implantation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 953-954.

[9] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: e139-228.

[10] 陈良龙. 《2014欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会心肌血运重建指南》解读. 中国循环杂志, 2015, 30: 3-5.

[11] Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ, 2009, 339: b2700.

[12] Serebruany VL, Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials--proposal of a new classification. Am J Cardiol, 2007, 99: 288-290.

[13] Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation, 2011, 123: 2736-2747.

[14] Higgins JP, Green S. Cochrane Handbook for systematic reviews of Interventions Version 5. 1. 0. The Cochrane Collabortion. Available at: http: //www. cochrane-handbook. org.

[15] Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting （EXCELLENT） randomized, multicenter study. Circulation, 2012, 125: 505-513.

[16] Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial （REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimuseluting stent implantation）. J Am Coll Cardiol, 2012, 60: 1340-1348.

[17] Valgimigli M, Borghesi M, Tebaldi M, et al. Should duration of dual antiplatelet therapy depend on the type and/or potency of implanted stent? A pre-specified analysis from the PROlonging Dual antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY（PRODIGY）. Eur Heart J, 2013, 34: 909-919.

[18] Schulz-Schupke S, Byrne RA, Ten Berg JM, et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J, 2015, 65: 1619-1629.

[19] Moussa ID, Colombo A. Antiplatelet therapy discontinuation following drug-eluting stent placement: dangers, reasons, and management recommendations. Catheter Cardiovasc Interv, 2009, 74: 1047-1054.

[20] Elmariah S, Mauri L, Doros G, et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and metaanalysis. Lancet, 2015, 385: 792-798.

Meta Analysis of Dual Antiplatelet Therapy≤6 Months and Dual Antiplatelet Therapy≥12 Months in Patients After Drug-eluting Stent Implantation

PANG Si, JIA Hai-bo, ZHANG Yao-jun, SHI Shun-yi, PAN Dao-rong, CHEN Xiao-yun, REN Xiao-min, ZHU Hao, WU Wen, CHEN Shao-liang.
Department of Cardiology, Nanjing Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing （210006）, Jiangsu, China
Correspondence Author: ZHANG Yao-jun, Email:13770668667@139.com

Objective: To systematically review the safety and efficiency for dual antiplatelet therapy （DAPT） ≤ 6 months and DAPT≥ 12 months in patients after drug eluting stent （DES） implantation.

Dual antiplatelet therapy; Drug eluting stents; Coronary artery disease; Randomized clinical trial; Meta-analysis

2015-01-08）

（编辑：王宝茹）

210006 江苏省，南京市第一医院 南京医科大学附属南京医院 心血管内科

庞思 实习医师 本科在读 主要从事冠心病研究 Email：13951617825@139.com 通讯作者：张瑶俊 Email:13770668667@139.com*为并列第一作者

R54

A

1000-3614（2015）07-0639-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.006