贲门癌组织中HER-2的表达与临床病理参数和生存的关系

潘　平，仝运科,2，宋　昕，赵学科，胡守佳，吕　双，孟　辉，吴敏杰,，王立东

(1.新乡医学院，河南 新乡 453003；2.南阳市中心医院肿瘤内科，河南 南阳 473009；

3.郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室，河南 郑州 450052)



贲门癌组织中HER-2的表达与临床病理参数和生存的关系

潘平1，仝运科1,2，宋昕3，赵学科3，胡守佳3，吕双3，孟辉3，吴敏杰1,3，王立东3

(1.新乡医学院，河南 新乡 453003；2.南阳市中心医院肿瘤内科，河南 南阳 473009；

3.郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室，河南 郑州 450052)

[摘要]目的探讨贲门癌组织中人类表皮生长因子受体2(HER-2)的表达与临床病理参数和生存的关系。方法应用免疫组织化学法检测117例贲门癌组织中HER-2的表达，结合临床病理资料和随访结果进行统计学分析。结果117例贲门癌组织中，HER-2阳性表达率为26.5%；HER-2的表达与贲门癌的大体类型、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期密切相关(P<0.05)；HER-2表达阴性者的生存期明显优于HER-2表达阳性者(P<0.05)。结论HER-2的表达与贲门癌的疾病进展关系密切，HER-2阳性表达是导致贲门癌预后差的主要因素。

[关键词]贲门癌；人类表皮生长因子受体2；免疫组织化学；生存期

Correlation of HER-2 Expression with Clinicopathological

近年来，贲门癌发病率呈现逐渐增高的趋势，且该肿瘤转移速度快，手术效果不好，对放、化疗不敏感，且化疗已到了平台期，预后较差，中晚期5 a生存率仅10%左右，严重危害人民的身体健康及身心健康。贲门癌的发生、发展过程涉及多种基因的突变、抑癌基因失活以及原癌基因激活等多种基因和蛋白表达的失控[1]。因此，很有必要从基因层面寻找更有效的治疗手段。有研究[2]曾报道人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)作为致癌驱动基因与多种肿瘤的发生、发展及预后有关，且其靶向抗体赫赛汀已广泛用于乳腺癌的治疗，疗效确切且毒副反应轻。国内外对HER-2在贲门癌组织中表达的相关研究存在争议，没有把HER-2免疫组织化学检测作为贲门癌患者的常规检查项目，但有研究[3-4]表明在10%~30%的人类乳腺癌、卵巢癌及胃癌组织中存在HER-2高表达。本研究初步探讨了HER-2高表达与贲门癌生物学行为的相关性，并回顾性分析其表达与生存期的关系，从而为贲门癌的个体化靶向治疗提供临床依据。

1资料与方法

1.1一般资料本研究所使用样本资料信息均来自河南省食管癌重点开放实验室贲门癌生物样本资料库，样本遴选标准为2011年1月至2014年12月经术后病理证实为贲门腺癌且临床资料完整的组织标本，共117例，其中男84例，女33例，男女比例约2.51。所有病例手术方式基本相同，术前均未行放疗、化疗及其他抗肿瘤治疗。

1.2方法本研究中117例贲门癌患者均有详细的家庭地址及联系方式，首选电话回访，其次采取入户调查，了解患者详细的生存状况，死亡者详细记录死亡时间及死亡原因，死亡视为随访的终止事件。随访时间开始于2011年2月，最终随访日期为2015年5月6日，随访率100%，生存期计算按确诊至死亡的时间或确诊至末次随访的时间。中位随访时间为30.4个月。对病理组织标本采用免疫组织化学法检测，组织标本经甲醛固定，石蜡包埋，3~5 μm厚连续切片，分别进行HE染色和免疫组织化学染色。

1.3评估标准严格按照美国肿瘤协会指南(2007版)对染色的组织评分，阴性结果：阴性(-)及弱阳性(+)；阳性结果：强阳性(+++)和中度阳性(++)。

1.4统计学处理用SPSS 21.0对数据进行分析，计数资料比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，预后的单因素分析采用logrank检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.1117例贲门癌患者临床病理参数本研究入组的117例贲门癌患者中，年龄43～82岁，中位年龄64岁；分化程度：中、高分化19例(高分化只有1例，为便于统计将其归入中分化组)，低分化98例；有淋巴结转移80例，无淋巴结转移37例；浸润深度：T1、T2期31例，T3、T4期86例；贲门癌大体类型中，隆起型4例，局限溃疡型86例，浸润溃疡型9例，浸润型18例；TNM分期：I期7例，Ⅱ期37例，Ⅲ期73例，Ⅳ期0例；均为中晚期癌患者；肿瘤最大长径≤5 cm者60例，肿瘤最大长径>5 cm者57例。

2.2HER-2的表达与贲门癌临床病理参数的关系本研究中，HER-2在贲门癌组织中的阳性表达率为26.5%。其在男、女贲门癌患者中阳性表达率分别为26.2%、27.3%；在年龄≤60岁及>60岁患者中阳性表达率分别为24.3%、27.5%；其中高、中分化19例中HER-2阳性表达率为26.3%，低分化98例为 26.5%；贲门癌组织最大长径≤5 cm及>5 cm的2组中HER-2阳性表达率分别为20.0%、33.3%，以上临床病理特征间HER-2阳性表达率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。T1、T2期患者的HER-2阳性表达率为12.9%，T3、T4期为31.4%(P<0.05)；有淋巴结转移者及无淋巴结转移者HER-2阳性表达率分别为32.5%、13.5%(P<0.05)；HER-2在浸润型贲门癌组织中阳性表达率(55.6%)明显高于其他类型(P<0.05)；HER-2 I期患者中阳性表达率为0.0%，Ⅱ期为16.2%，Ⅲ期为34.2%(P<0.05)。见表1。

表1　HER-2的表达与贲门癌临床病理参数的关系　n(%)

2.3HER-2的表达与患者生存期的关系117例患者的总体中位随访时间为30.4个月，在此期间54例死亡。因本研究中均为中晚期癌患者，因此早期癌对患者生存期的影响不在本研究范围内，对117例患者采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用logrank检验进行预后的单因素分析，并绘制生存曲线，结果显示：HER-2阳性表达组的中位生存时间为24.6个月，阴性表达组的中位生存时间为32.4个月(χ2=5.229，P=0.022)。见图1。

图1　HER-2表达阳性组和阴性组患者的生存曲线

3讨论

HER-2作为致癌驱动基因与多种肿瘤的发生、发展及预后有关。本研究发现HER-2阳性表达的患者预后较差，生存期明显短于阴性表达者，表明HER-2与贲门癌的恶性生物学行为相关。HER-2编码185 000的跨膜糖蛋白，是酪氨酸激酶I型跨膜受体的一种，位于人类染色体17q21.1上[5]。正常情况下，HER-2处于失活状态，当受到某些致癌因素的影响后，其表达失控或结构改变而被激活，活化的HER-2具有肿瘤转化活性，可促使正常细胞发生恶性转化[6]。Sakai等[7]在1986年第1次报道HER-2在胃癌组织中过表达，自此有很多关于HER-2在贲门癌方面的研究，但结论不一，仍存在争议。

本研究采用目前较为认可的评分法对HER-2表达情况进行评分，提高了结果的可信度。本组贲门癌组织中HER-2的表达主要在细胞膜，HER-2阳性表达率为26.5%，与以往研究[8]胃食管连接部癌的25.0%相近。本研究发现贲门癌组织中HER-2高表达与患者性别、年龄无明显相关性(P>0.05)、与贲门癌分化程度也无明显相关性(P>0.05)，但也有相关报道[9-10]表明贲门癌组织分化越差，HER-2阳性表达率越高，但本研究与Janehne等[11]的研究报道相一致，关于HER-2表达与贲门癌分化程度相关性的机制我们将会在以后的研究中进一步探讨。本研究结果显示，在浸润型贲门癌组织中HER-2阳性表达率明显高于其他类型，表明HER-2阳性表达可能与贲门癌细胞的恶性生长方式有关，阳性表达提示贲门癌恶性程度可能偏高；本研究还发现在有淋巴结转移的贲门癌患者中，其阳性表达率明显高于无淋巴结转移者，表明HER-2可能参与了贲门癌细胞浸润转移等生物学过程，加速了疾病进展；本研究还发现HER-2阳性表达与贲门癌T分期关系密切，肿瘤浸润程度越深，HER-2阳性表达率越高，也表明HER-2与贲门癌恶性程度相关，本研究中，HER-2表达与贲门癌大体类型、淋巴结转移、浸润深度及临床分期等密切相关(P<0.05)，可以作为贲门癌预后的影响因子，与有关报道[12-15]相一致。本研究还表明HER-2表达与贲门癌组织最大长径无明显相关性(P>0.05)，表明在贲门癌组织中，不论瘤体大小，只要出现HER-2的表达，便持续稳定的表达下去。

由于本研究例数偏少，随访时间偏短，且免疫组织化学的方法选择及结果判断等方面存在差异，统计结果可能存在偏倚，有必要进一步增加样本量及严格随访计算5 a、10 a生存率来做进一步深入研究。随着我们对基因的深入了解，对肿瘤进行靶向治疗的方法一定具有非常广阔的发展前景。本研究可以为贲门癌个体化治疗提供临床依据，推动精准医学的发展，有望在不久的将来，可以使更多的患者获益。

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Parameters and Survival in the Gastric Cardia Adenocarcinoma

Pan Ping1,Tong Yunke1,2,Song Xin3,Zhao Xueke3,

Hu Shoujia3,Lv Shuang3,Meng Hui3,Wu Minjie1,3,Wang Lidong3

(1.XinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453000,China; 2.DepartmentofOncology,

NanyangCentralHospital,Nanyang473009,China; 3.HenanKeyLaboratoryforEsophageal

CancerResearch,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo correlate the expression of human epidermal growth factor receptor-2(HER-2)with clinicopathological parameters and survival in gastric cardia adenocarcinoma.MethodsThe expression of HER-2 in the 117 cases of gastric cardiac carcinoma was detected by immunohistochemical method.A retrospective statistic analysis was performed combined with clinicopathological and follow-up data.ResultsThe positive expression rate of HER-2 in the 117 cases was 26.5%.HER-2 expression was correlated with tumor classification,infiltration depth,lymphatic metastasis and TNM stages(P<0.05).The survival time in the patients with HER-2 negative expression was longer than those with HER-2 positive expression(P<0.05).ConclusionThe expression status of HER-2 is closely related with gastric cardiac adenocarcinoma,the positive expression of HER-2 is a poor prognosis indicator for gastric cardiac adenocarcinoma.

[Key words]gastric cardiac adenocarcinoma; human epidermal growth factor receptor-2; immunohistochemistry; survival

收稿日期：(2015-08-21)

[中图分类号]R735.2；R730.23

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)06-0461-04

通信作者：仝运科(1951-)，男，教授，研究生导师，主要从事肿瘤内科综合治疗工作。E-mail：hnnytyk@163.com

作者简介：潘平(1990-)，女，硕士在读，主要从事肿瘤内科治疗方面的研究工作。E-mail：1050446229@qq.com

基金项目：国家科技部863项目(编号：SQ2015AA0202183)

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.001