中医疗法治疗细胞因子介导的糖尿病肾病进展

程蓓蓓　徐云生

(山东中医药大学2010级本硕连读生，山东　济南　250355)



中医疗法治疗细胞因子介导的糖尿病肾病进展

程蓓蓓徐云生△

(山东中医药大学2010级本硕连读生，山东济南250355)

【摘要】糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，是导致1型糖尿病患者死亡的主要原因，而在2型糖尿病中危险程度仅次于心脑的并发症。细胞因子是由免疫细胞和非免疫细胞经刺激而合成的一类具有生物学活性的小分子蛋白质，包括炎症细胞因子、趋化因子、生长因子等，在糖尿病肾病的发生发展过程中扮演重要角色。中医在治疗糖尿病肾病方面有确切疗效，本研究对各细胞因子对糖尿病肾病的影响进行分析，并将中医对其干预效果进行综述。

【关键词】糖尿病肾病；细胞因子类；中医疗法

糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，是导致1型糖尿病患者死亡的主要原因，而在2型糖尿病中危险程度仅次于心脑的并发症。细胞因子是由免疫细胞和非免疫细胞经刺激而合成的一类具有生物学活性的小分子蛋白质，包括炎症细胞因子、趋化因子、生长因子等，在糖尿病肾病的发生发展过程中扮演重要角色。Bohle等发现了糖尿病肾病患者肾脏中有巨噬细胞的浸润之后，后续研究表明内皮素1(ET-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6等因子可加重糖尿病患者的肾脏损害，加速糖尿病肾病的进程，炎症因子、生长因子及趋化因子等众多细胞因子通过各自的旁分泌、自分泌发挥功能，之间又具有协同与拮抗的作用[1]。中医在治疗糖尿病肾病方面有确切疗效，兹将各细胞因子对糖尿病肾病的影响进行分析，并将中医对其干预效果进行综述。

1细胞因子对糖尿病肾病的影响

1.1炎症因子炎症因子是参与各种炎症反应的细胞因子，在糖尿病肾病发病过程中起主要作用的因子有TNF-α、转化生长因子β(TGF-β)、IL-18、IL-6、IL-8等。

1.1.1TNF-αTNF-α联合高糖可损坏肾脏系膜细胞，通过扰乱血管扩张神经及血管收缩神经的平衡，导致肾脏血流动力学异常，最严重的是TNF-α可增加胰岛素抵抗，使血糖维持高值，增加并发症的发生几率及进展速度[2-3]。

1.1.2IL-8IL-8可促使血管活性因子产生，引起血管收缩，导致血管内皮损伤，血管通透性改变，产生蛋白尿，又可诱导其他炎症因子的产生及氧化反应的发生，共同加速糖尿病肾病的进展[4-5]。高血糖环境又可促使IL-8分泌增加，即使在糖尿病肾病早期也可发现IL-8的存在。

1.1.3IL-6IL-6可通过促进T、B淋巴细胞过度激活和增殖,加速细胞凋亡,促进胰岛B细胞破坏,加重病情，又可促进肾脏系膜增殖，产生蛋白尿[6]。

1.1.4IL-18IL-18可调节肾小球系膜细胞的有丝分裂，促进该细胞增殖，并产生和释放一系列的细胞因子，加剧炎症细胞在肾小球内的积聚，加速糖尿病肾病的进程[7]。

1.1.5IL-17A近期研究发现，IL-17A可介导产生胰腺炎，加重糖尿病病情，还与肾间质、肾小管的病变有关[8]。

1.2生长因子、趋化因子

1.2.1TGF-βTGF-β可促使肾小球肥大，刺激细胞外基质合成，肾小球细胞外基质合成的增加又可介导足突细胞损伤导致肾小球硬化，产生蛋白尿[9]。TGF-β的过度产生还可促进肾小管上皮—肌成纤维细胞转分化，引起肾间质纤维化，加速糖尿病肾病的进程[10]。

1.2.2胰岛素样生长因子1(IGF-1)IGF-1是肾脏正常生长发育所需的一种重要生长因子，具有促进细胞增生、扩张微血管、促进细胞外基质生成的作用。IGF-1水平增高导致肾小球肥大、加剧糖尿病肾小球硬化过程，还可以损害肾小球足突细胞，产生蛋白尿[11-12]。

1.2.3血管内皮生长因子(VEGF)VEGF是一种高度特异性血管内皮细胞生长因子。实验研究表明，VEGF可在糖尿病大鼠肾脏发生病变时，在肾小球内的表达上调，增加肾脏新血管产生，参与糖尿病肾病早期病变[13]。VEGF又称为血管通透因子，使肾小球血管通透性增加，处于高滤过状态，加重糖尿病肾病蛋白尿的症状[14]。

1.2.4结缔组织生长因子(CTGF)CTGF主要通过增加细胞外基质及纤维原细胞，加速肾间质纤维化；作为TGF-β的下游因子，还可介导TGF-β1促使肾小球细胞肥大、肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化，加速肾脏损伤[15]。

1.2.5血小板衍生因子(PDGF-BB)PDGF-BB在肾脏中可诱导肾小球系膜细胞增生，使肾小球肥大，促进细胞外基质积聚，使基底膜增生，进而使肾小球基底膜增厚，肾小球硬化，通透性增加，产生蛋白尿[16]。研究表明，PDGF-BB还可诱导TGF-β及其受体的合成增多,使细胞外基质合成增加，加速肾小球细胞增生、肥大[17]。

1.2.6单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)MCP-1主要参与单核细胞及巨噬细胞的活化和浸润，作为糖尿病肾病最重要的生物学标志物，通过趋化巨噬细胞浸润肾小球及肾小管间质，引起肾血管损伤及肾基质纤维化，以及与体内氧化应激状态相结合共同损伤肾组织[18-19]。

2中医疗法对细胞因子影响

2.1单药对细胞因子的影响现代学者通过大量实验研究发现，单味中药的提取物可缓解炎症因子、生长因子等细胞因子对肾脏的损伤。雷公藤多苷可降低糖尿病肾病大鼠的甘露糖结合凝集素(MBL)、IL-6、TNF-α基因表达，减少间质炎细胞浸润，改善肾功能，亦可通过抑制MCP-1和CTGF的蛋白过度合成，缓解肾脏损害[20-21]。青蒿琥酯可抑制糖尿病肾病大鼠在高糖诱导下的TNF-α、IL-8分泌，且抑制效果呈高剂量依赖性[22]。白芍总苷可有效降低糖尿病肾病大鼠TNF-α、IL-1、TGF-β的分泌，缓解肾小球肥大、肾小管间质损害，改善肾功能，并在高剂量时效果最佳[23]。枸杞多糖可下调糖尿病肾病大鼠肾皮质中MCP-1的表达，减轻肾脏炎症反应，降低尿蛋白，缓解肾脏损伤，还可降低糖尿病肾病大鼠空腹血糖，改善病情[24]。冬虫夏草可通过调节色素上皮衍生因子(PEDF)及VEGF的基因表达，抑制高糖诱导的系膜细胞数量增加，缓解肾小球肥大，并具有浓度依赖性[25]。葛根素可以降低糖尿病肾病大鼠肾组织中PDGF-BB的合成，并有剂量依赖性[26]。芡实可通过上调细胞因子信号传导抑制蛋白3(SOCS-3)的表达，抑制IGF-1的过度表达，起保护肾脏的作用[27]。小檗碱可以下调TGF-β1和IL-18的过度表达，保护肾脏，延缓糖尿病肾病的进程[28]，还可通过抑制糖尿病肾病小鼠纤维连接蛋白(FN)和CTGF的表达，减轻肾小球细胞外基质的积聚[29]。姜黄素可明显减轻糖尿病肾病大鼠肾小球肥大、系膜细胞增生及肾小球变形病变，其作用机制可能与CTGF的表达下降有关[30]。红芪多糖在降低糖尿病肾病小鼠VEGF表达上优于依那普利，并且剂量高者效果佳[31]。山楂叶总黄酮可降低糖尿病肾病大鼠ICF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)合成，改善肾功能[32]。

2.2中药复方对细胞因子的影响糖尿病的病机以脾虚为主，而糖尿病肾病又是糖尿病久病所致，清代著名医家叶天士指出“大凡经主气、络主血,久病血瘀”，故糖尿病肾病的主要病机为血瘀。研究发现，血瘀是造成糖尿病肾病进展的重要因素,并与细胞因子及相关通路活化有关。吴学敏[33]观察益气化瘀中药对早期糖尿病肾病患者细胞因子水平的影响。对照组单纯予替米沙坦治疗，治疗组在对照组基础上加用益气活血中药(药物组成：生黄芪30 g，玄参30 g，当归30 g，苍术15 g，山药15 g，葛根15 g，丹参15 g，地龙15 g，红花15 g，生地黄15 g)治疗。2组均治疗8周后比较，治疗组能够更明显降低患者IL-6、IL-18、TNF-α、VEGF炎症指标及空腹血糖、肌酐、尿蛋白排泄率、糖化血红蛋白水平(P<0.05)，改善肾功能，说明益气活血中药在早期糖尿病肾病的治疗中具有积极作用。

2.3中成药对细胞因子的影响李艳等[34]观察丹蛭降糖胶囊对糖尿病大鼠肾脏的保护作用，发现丹蛭降糖胶囊可有效降低糖尿病大鼠肾脏组织中TNF-α、IL-6及MCP-1水平，延缓肾脏病变的进程。吴栋良等[35]观察复方丹参滴丸对2型糖尿病肾病患者尿微量白蛋白及微炎症状态的影响，发现复方丹参滴丸可显著降低患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-6水平。周世芬等[36]观察糖肾康胶囊对早期糖尿病肾病IL-18、胱抑素C表达的影响，发现糖肾康胶囊可有效降低IL-18及胱抑素C水平，改善患者临床症状。孟凡辰等[37]观察芪蛭降糖胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织VEGF及细胞外基质的影响，发现芪蛭降糖胶囊可有效降低糖尿病肾病大鼠肾组织中VEGF的超量合成，在治疗8周后，VEGF及细胞外基质的合成趋于正常。段贤春等[38]观察苁归益肾胶囊对糖尿病肾病模型大鼠的治疗作用，发现苁归益肾胶囊可以有效抑制糖尿病肾病大鼠肾脏组织中的炎症反应及CTGF的表达，从而起到保护肾脏、延缓糖尿病肾病进程的功效。

2.4中药注射液对细胞因子的影响刘星星等[39]观察黄芪注射液对早期糖尿病肾病患者细胞因子的影响，发现黄芪注射液可有效抑制IL-6、TNF-α、VEGF、TGF-β1的过度表达，从而起到对肾脏的保护作用。徐燕[40]观察丹参多酚酸盐注射液对糖尿病肾病的保护作用及对TGF-β1、MCP-1的影响，发现丹参多酚酸盐注射液可明显降低TGF-β1、MCP-1水平，有效抑制细胞因子的过度表达，保护肾脏，延缓糖尿病肾病的病程进展。

2.5针刺治疗对细胞因子的影响管志敏等[41]观察穴位埋线[根据华兴邦大鼠体穴定位图选取肾俞(双)、会阳(双)、关元穴，常规消毒后，将0.2 cm羊肠线埋植在穴位皮下组织或肌肉层内]联合糖通饮(药物组成：黄芪20 g，地骨皮15 g，生地黄20 g，泽泻9 g，山药15 g，牡丹皮9 g，决明子20 g，丹参15 g，山茱萸12 g，茯苓9 g)对早期糖尿病肾病大鼠血清TGF-β1和IGF-1的影响，发现穴位埋线联合糖通饮治疗可明显降低大鼠血清TGF-β1及IGF-1水平，提高治疗效果，可以更好地延缓糖尿病肾病的进展。

3展望

糖尿病肾病的发生机制尚未完全明确，西医治疗主要是控制血糖、血压、血脂，并联合血液透析、腹部透析，甚至换肾治疗，而透析及换肾疗法给患者带来了极大的痛苦及副作用，还添加了巨额的经济负担，使得中医药在糖尿病肾病治疗方面凸显优势。中医强调辨证施治，而对糖尿病肾病并没有公认具体的分型，多为各医家的临床经验总结。近期研究发现，糖尿病肾病的证型与细胞因子具有一定的相关性，不同证型患者之间存在一定差异[42]。因此，规范糖尿病肾病辨证分型标准，并在以后的研究中是否能将某种或某些细胞因子在血液中浓度的高低与中医分型直接关联，以便于明确诊断及治疗，都将是中医治疗糖尿病肾病进一步的研究方向。

参考文献

[1]El-Mesallamy HO，Salah RS，Gad MZ. Study of Some Inflammatory Factors in Type 2 Diabetic Patients with Nephropathy[J].Journal of Medical Sciences，2008,8(6):532-539.

[2]袁园.PGE1改善高糖联合TNF-α损伤大鼠肾小球系膜细胞及机制研究[D].广州：南方医科大学,2013.

[3]陈永锋，吴仲敏，浦发晓.IL-6、TNF-α与2型糖尿病胰岛素抵抗[J].解剖学研究，2010，32(4):291-293.

[4]杜立树，平龙玉，张曼俐.2型糖尿病肾病患者血清中IL-8、IL-2水平变化的研究[J].中国实验诊断学，2015，19(4):572-574.

[5]袭祥印.2型糖尿病肾病患者血清Hcy、IL-6、IL-8及TNF-α检测及意义[J].山东医药，2010，50(43):49-50.

[6]季伟峰,吴晓燕.血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平在糖尿病肾病患者中的变化及意义[J].中国卫生检验杂志,2010,20(9):2143-2145.

[7]李旭光，郭宏林，上官改珍，等.2型糖尿病肾病患者血清IL-18、IL-6、NO与ET的水平变化[J].陕西医学杂志，2012，41(3):356-357.

[8]於文丽. 白细胞介素-17A在糖尿病肾小管—间质病变中的作用及机制[D].武汉：武汉大学,2013.

[9]李思佳,刘育军.转化生长因子β对糖尿病肾病作用研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2011,13(10):110-113.

[10]王瑞英，姚敏，王绵，等.2型糖尿病大鼠肾小管上皮细胞转分化过程中相关蛋白及转化生长因子β1的变化[J].中国临床康复，2006，10(16):57-60，图13-图16.

[11]余亚鹏，胡玲.胰岛素样生长因子-1与糖尿病肾病的研究进展[J].南昌大学学报(医学版)，2013，53(4):101-103, 106.

[12]林鹭平，李兴.胰岛素样生长因子-1与糖尿病大鼠肾脏病变的关系[J].现代医药卫生，2010，26(21):3201-3203.

[13]周智，杨曦明，李艳君，等.血浆血管内皮生长因子及血管紧张素Ⅱ与糖尿病肾病的关系[J].中国病理生理杂志，2002，18(5):550-552.

[14]栾健，王艳.血管内皮生长因子及其受体对糖尿病肾病大鼠微血管病变的作用[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，11(12):1062-1065, 插3.

[15]安娜，刘惠兰，王英.2型糖尿病肾病大鼠肾小管间质病变及TGF-β1、HGF和CTGF表达的变化及意义[J].首都医科大学学报，2008，29(3):315-320.

[16]蔡欣蕊,钱卫斌,钱秋海，等.糖肾宁对糖尿病肾病模型大鼠PDGF免疫组化表达的影响[J].山东中医药大学学报,2013,37(6):525-527.

[17]陈栋.2型糖尿病肾病患者血清TGF-β1和PDGF-BB水平与尿白蛋白排泄率的相关性研究[D].青岛：青岛大学,2011.

[18]张宁.NF-κB调控下OPN、MCP-1在糖尿病肾病患者血清中的表达及临床意义[D].锦州：辽宁医学院,2012.

[19]梁瑞凯.MCP-1、氧化应激在糖尿病肾病发生发展中的作用及机制研究[D].重庆：第三军医大学,2011.

[20]张继强，张燕，尹晓丽，等.雷公藤多苷对早期糖尿病肾病大鼠肾组织单核细胞趋化蛋白1及结缔组织生长因子表达的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2014，23(2):146-151，160.

[21]赵瑞萍，陈卫东，杨萍.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织MBL、IL-6、TNF-α表达的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2015，16(2):113-115.

[22]蒋姗姗,龙艳,苏珂，等.青蒿琥酯对高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡及TNF-α、IL-8表达的影响[J].天津医药,2015,43(1):20-24.

[23]任克军.白芍总苷对糖尿病大鼠肾组织IL-1与TNF-α表达影响的试验研究[D].合肥：安徽医科大学,2008.

[24]李菁菁,罗琼,闫俊.等. 枸杞多糖对糖尿病肾病兔肾功能及MCP-1 ICAM-1 mRNA表达的影响[J].营养学报,2015,37(1):32-36，40.

[25]孔德贤.冬虫夏草含药血清对高糖培养大鼠肾小球系膜细胞PEDF及VEGF表达的影响[D].石家庄：河北医科大学,2009.

[26]崔秀玲,刘晓健,王远征.葛根素对糖尿病大鼠肾脏PDGF-BB表达的影响[J].中药药理与临床,2011,27(3):22-25.

[27]韩利梅.芡实对糖尿病肾病大鼠肾组织SOCS-3、IGF-1表达的影响[D].太原：山西医科大学,2014.

[28]杨洋,唐丽琴,倪伟建，等.小檗碱对糖尿病肾病大鼠病程中肾脏转化生长因子-β1与白细胞介素-18表达的影响[J].中国药学杂志，2014，49(17)：1513-1518.

[29]王凤玲，唐丽琴，杨峰，等.小檗碱对高脂合并STZ诱导的糖尿病肾病大鼠肾脏FN与CTGF表达的影响[J].安徽医药，2013，17(4):549-551.

[30]芦琨，尤丽菊，沈永杰，等.姜黄素对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用及机制[J].细胞与分子免疫学杂志，2015，31(8):1100-1102.

[31]金智生，魏玉娇，朱真灵，等.红芪多糖对db/db小鼠肾组织血管内皮生长因子、色素上皮细胞衍生因子表达的影响[J].中医杂志，2014，55(15)：1327-1330.

[32]赵晓莲，齐淑芳，张波，等.山楂叶总黄酮对2型糖尿病大鼠肾脏IGF-1和IGFBP-3表达的影响[J].中成药，2014，36(10):2187-2190.

[33]吴学敏.益气化瘀中药对早期糖尿病肾病患者细胞因子水平的影响[J].中医学报,2015,30(9):1270-1272.

[34]李艳,卜文婕,朱建梁，等.丹蛭降糖胶囊对糖尿病大鼠肾脏的保护作用[J].中国药学杂志,2015,50(10):857-862.

[35]吴栋良,宫计划,陈燕，等.复方丹参滴丸对2型糖尿病肾病患者尿微量白蛋白及微炎症状态的影响[J].海南医学,2015,26(5):687-689.

[36]周世芬,徐英,于顺义，等.糖肾康胶囊对早期糖尿病肾病白细胞介素18、胱抑素C表达的影响[J].辽宁中医杂志,2015,42(7):1189-1190.

[37]孟凡辰,郭兆安,于春江，等.芪蛭降糖胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织血管内皮细胞生长因子及细胞外基质的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2014,15(8):676-681.

[38]段贤春,汪永忠,方朝晖，等.苁归益肾胶囊对糖尿病肾病模型大鼠的治疗作用[J].中成药,2015,37(3):473-477.

[39]刘星星,孟晓,刘斌.黄芪注射液对早期糖尿病肾病患者尿白蛋白及细胞因子的影响[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(9):311-315.

[40]徐燕.丹参多酚酸盐注射液对糖尿病肾病的保护作用及对TGF-β1、MCP-1的影响[J].现代中西医结合杂志，2014，23(19):2083-2084.

[41]管志敏，柏晓辉，屈璐，等.穴位埋线与糖通饮对早期糖尿病肾病大鼠血清TGF-β1和IGF-1的影响[J].贵阳医学院学报，2015，40(12):1352-1355.

[42]宋群利.糖尿病肾病中医证型与TWEAK等炎症因子相关性研究[D].广州：广州中医药大学,2013.

(本文编辑：石康)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.06.042

通讯作者：△山东中医药大学第二附属医院内分泌科，山东济南250001

作者简介：程蓓蓓(1991—)，女，本硕连读生在读。研究方向：中医内科学。

【中图分类号】R257；R587.24

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2016)06-0957-04

(收稿日期：2016-01-11)