慢性HBV感染的抗病毒治疗方法优化现状及展望

张 凯，刘 妍，徐东平，蔺淑梅



慢性HBV感染的抗病毒治疗方法优化现状及展望

张 凯，刘 妍，徐东平，蔺淑梅

[摘要]目前临床上用于抗HBV的药物主要为核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]和干扰素（interferon, IFN）α两类。单药治疗对清除HBsAg效果有限，其中NAs类药物停药后复发率高，且很难获得持久免疫控制，并且存在耐药问题；IFN α类药物不良反应较大且疗效有限。优化现有抗HBV治疗方法具有重要意义。有研究表明将两类药物初始联合，或在NAs基础上联合或序贯IFN α的优化治疗方案可增强疗效，在一定程度上提高HBsAg清除率和（或）转换率，但其安全性和成本效益还须进一步评估。用于判断停药时机、停药后复发的预测指标在抗HBV治疗中十分重要。临床现有抗HBV药物难以实现临床治愈及彻底清除共价闭合环状DNA，迫切须要研发有限疗程的新药物。本文就清除HBV感染的现有治疗方法的优化、疗效预测指标及具有应用前景的主要新型抗HBV药物进行综述。

[关键词]乙型肝炎病毒；乙型肝炎，慢性；抗病毒药

[作者单位] 710061，西安交通大学第一附属医院感染科（张凯、蔺淑梅）；100039 北京，解放军第三○二医院临床研究管理中心（刘妍、徐东平）

HBV感染呈世界性流行，据统计全球约30％人口曾感染HBV，其中2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）等并发症[1]。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的分别占60％和80％[2]。目前临床上用于抗HBV的药物主要为核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]和干扰素（interferon, IFN）α两类。2015年10月我国发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]（后面简称《新指南》）明确推荐强效、高耐药基因屏障的替诺福韦酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）及聚乙二醇IFN（pegylated IFN, Peg-IFN）α为一线用药，并指出抗HBV治疗目的是最大限度地长期抑制HBV复制。目前单药治疗效果有限，病毒清除率低，短期内难以达到安全停药，且停药后极易复发。据报道按国内外以往停药标准停药后1年复发率高达50％，且停药时间越长复发率越高[4]。因此，如何有效清除HBV感染，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治疗的停药时机以及如何获得停药后长期持久控制HBV感染是困扰临床医生和学者们的难题。

《新指南》规定，HBV临床治愈指持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs转阳、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。目前亟须提高抗HBV疗效以达到清除HBV，实现临床治愈甚至彻底治愈的目标。清除HBV感染的策略主要包括两方面，一是对现有治疗方法进行优化，目前研究主要集中于Peg-IFN α与NAs初始联合、NAs基础上联合或序贯Peg-IFN α优化治疗；二是抗HBV新药物的研发与应用。在抗HBV治疗中特异且灵敏的指标对确定抗HBV药物治疗停药时机及判断停药后复发具有重要意义，而迄今为止，临床上仍缺乏此类预测指标。本文结合最新相关研究对上述问题进行阐释及展望。

1　现有抗HBV药物治疗方法的优化

NAs主要作用于HBV DNA多聚酶和反转录酶以抑制病毒复制，对共价闭合环状DNA （covalently-closed circular DNA, cccDNA）无直接作用。近几年研究证实，长期NAs治疗可部分恢复适应性免疫应答[5]。Peg-IFNα具有直接抗病毒和调节免疫双重作用，可导致NK细胞增殖，提高固有免疫应答，达到快速抑制病毒效果，但升高的NK细胞会抑制HBV特异性CD8+T淋巴细胞功能[6]。慢性HBV感染的特点是HBV特异性CD8+T淋巴细胞功能严重受损，NAs与Peg-IFN α联合或序贯治疗在机制上可以产生叠加甚至协同作用，恢复和增强人体固有免疫与适应性免疫，广泛抑制病毒复制，大大增强抗病毒疗效，实现持久的免疫控制[6-7]。目前两类抗病毒药物优化方案主要包括NAs与Peg-IFNα初始联合、NAs基础上联合及序贯Peg-IFN优化治疗。对于正在接受NAs治疗且达到病毒学应答的患者，如何提高其HBeAg、HBsAg清除率及血清学转换率是目前HBV治疗研究领域的热点和难点。

1.1Peg-IFNα初始联合NAs的优化治疗 关于Peg-IFNα初始联合NAs治疗方案的疗效尚存在争议。一些大样本研究显示初始联合治疗方案并未明显提高HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率及停药后的持久应答[8-10]。一项纳入14个随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）研究（共计2829例）结果显示，Peg-IFNα初始联合NAs （24～48周）较Peg-IFNα单药获得更高的病毒学应答和生物化学应答，但未提高HBsAg清除率[11]。因此国外指南及我国《新指南》均未推荐初始联合方案[12]。须注意的是，上述研究多数采用Peg-IFNα联合拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯等非强效、高耐药NAs，或联合ETV疗程较短（24周）。

最近法国学者Marcellin等[13]在Gastroenterology期刊上公布了一项Peg-IFNα-2a联合TDF多中心、随机、开放研究的48周结果，共纳入740例CHB患者，按1∶1∶1∶1随机分为4组：Peg-IFN α-2a联合TDF治疗48周（A组），Peg-IFN α-2a联合TDF治疗16周后TDF单药治疗32周（B组），Peg-IFNα-2a单药治疗48周（C组），TDF单药治疗120周（D组），主要终点是观察72周时HBsAg清除率，研究结果显示A、B、C、D 4组72周HBsAg清除率分别为9.1％、2.8％、2.8％和0％，Peg-IFNα-2a与TDF初始联合疗效显著高于其他组。

综上所述，初始联合方案较单药治疗可获得更高病毒学应答和生化学应答，但对清除HBsAg是否有益仍存在争议，目前主流观点认为继续探索初始联合方案清除HBV感染仍具有重要意义，认为采用Peg-IFNα初始联合TDF、ETV等强效、高耐药基因屏障药物的强强联合优化方案，并在联合治疗后用NAs巩固疗效，有利于提高HBsAg清除率。

1.2NAs基础上联合Peg-IFN α的优化治疗 我国一项回顾性研究[14]分析了ETV单药治疗2年以上HBeAg仍阳性的197例患者，81例加用Peg-IFNα-2a联合治疗（48周治疗结束后继续ETV单药治疗），116例持续ETV单药治疗，根据年龄、性别、HBsAg基线水平按1∶1配对，2组各有50例成功配对。48周治疗结束时联合组HBeAg血清学转换率显著高于单药治疗组（44％ vs 6％，P＜0.000 1），而2组HBsAg消失率无统计学意义（4％ vs 0％，P=0.494 9）；经单变量及多变量相关分析显示HBsAg清除与更低的基线HBeAg及HBsAg水平有关，基线HBsAg水平是其独立预测因素，并指出HBsAg＜1000 IU/ml的患者是联合48周Peg-IFNα-2a治疗的优选人群。这意味着选择基线HBsAg低水平患者联合Peg-IFNα治疗，能使这类人群获得更好的疗效甚至达到理想的治疗终点。

荷兰学者Brouwer等[15]为探讨NAs基础上联合Peg-IFNα、Peg-IFNα单药及NAs初始联合Peg-IFNα 3种方案哪种更有利于降低HBsAg水平，对2项全球性RCT研究（HBV 9901研究和ARES研究）[9，16]进行析因分析。共纳入396例HBeAg阳性患者，其中ETV单药治疗72周90例（ETV单药组）、ETV治疗24～48周联合Peg-IFNα85例（加用组，48周治疗结束后继续ETV单药至72周）、Peg-IFNα单药52周111例（单药组）及Peg-IFNα初始联合LAM 52周110例（联合组）。评价Peg-IFNα治疗期间、治疗结束时、结束后随访期间及ETV巩固治疗阶段的HBsAg下降程度。研究中采用逆概率加权法处理基线特征差异。该研究观察到HBsAg下降动态过程为：①治疗期间：治疗12周时单药组、ETV单药组及联合组均明显降低了平均HBsAg水平，且疗效相当；12～24周，ETV单药组降低HBsAg速率减慢，而单药组及联合组仍持续或更快降低HBsAg；24～48周，加用组显著降低HBsAg，与联合组疗效相当，单药组降低HBsAg速率减慢，而ETV单药组未进一步降低HBsAg。②治疗结束时：加用组、联合组、单药组及ETV单药组HBsAg下降大于1 log10IU/ml的比例分别为36％、36％、20％和8％。③结束后随访期间及ETV巩固治疗时：结束后随访期间加用组、联合组、单药组及ETV单药组的HBsAg下降≥1 log10IU/ml的比例分别为40％、23％、18％ 和15％，HBsAg消失率分别为0％、5％、6％和0％；而在治疗结束时HBsAg下降≥1 log10IU/ml但在结束后随访期间复发（HBsAg下降＜1 log10IU/ml）的比例分别为4％、46％、38％和0％。该研究还指出感染HBV基因A、B型的患者HBsAg下降更显著。HBV 9901研究和ARES研究均未发生与治疗相关的明显不良反应。从该研究中可以看出，在ETV基础上联合24周Peg-IFNα治疗，后续ETV巩固治疗的方案更优越，可能由于Peg-IFNα联合时间较短致其HBsAg清除率过低；而初始联合组和Peg-IFN α单药组更有利于HBsAg消失，但停药后HBsAg复发率显著高于其他组。

总体来看，在NAs单药长期治疗基础上联合Peg-IFNα治疗方案在血清学转换、HBsAg水平下降和持久应答上更具优势，但清除HBsAg优势不明显。该优化方案疗效显著的原因可能为患者经NAs治疗后广泛抑制HBV复制，人体免疫系统对HBV有更强的特异性免疫，从而能够在加用Peg-IFNα治疗后获益更多。停用Peg-IFNα后给予强效NAs巩固治疗似乎更有助于阻止停药后复发，是否继续NAs巩固治疗是一个值得探究的课题。目前关于NAs单药治疗多长时间、达到什么标准后加用Peg-IFNα及最佳疗程等问题仍不清楚，有待进一步研究解决。

1.3NAs基础上序贯Peg-IFN α的优化治疗 国内一项多中心RCT研究Ⅳ期临床试验（OSST试验）[17]选择使用ETV单药治疗9～36个月（平均20个月）的HBeAg阳性，并实现HBeAg＜100 PEIU/ml和HBV DNA＜1000 copies/ml的200例患者，按1∶1比例随机分组，试验组序贯Peg-IFN α-2a治疗48周，对照组继续ETV单药治疗48周，结果显示试验组有更高的HBeAg血清学转换率（14.9％ vs 6.1％，P=0.046 7）、HBsAg清除率（8.5％ vs 0％，P=0.002 8）及HBsAg血清学转换率（4.3％ vs 0％，P=0.002 8）。ROC曲线分析显示基线HBsAg水平＜1500 IU/ml是预测HBsAg消失和HBeAg血清学转换的最佳截点，试验组中基线HBeAg消失且HBsAg＜1500 IU/ml的患者实现更高的HBeAg血清学转换率（33.3％）及HBsAg消失率（22.2％），治疗12周HBsAg＜200 IU/ml能获得更高HBsAg消失率（77.8％）和HBeAg血清学转换率（66.7％）。试验组38例出现病毒学反跳，并有更多不良反应事件发生，8例因安全原因停止治疗，对照组未发生因安全性停止治疗事件。该研究表明ETV长期治疗后改为Peg-IFNα序贯治疗可获得更高的血清学转换率及HBsAg清除率，尤其基线HBsAg达到一个最佳截点后疗效最佳，但同时序贯Peg-IFNα会引起更多不良反应及病毒反弹，这将影响或抵消ETV单药治疗所发挥的效果。

另一项多中心RCT研究（NEW SWITCH研究）[18]显示，经NAs治疗1～3年实现部分应答（应答定义为HBV DNA＜200 IU/ml和HBeAg转阴）的HBeAg阳性CHB患者，再接受Peg-IFN α-2a序贯治疗48周并随访48周，Peg-IFN α-2a治疗停止时HBsAg转阴率和血清学转换率达到16.2％和12.5％。基线HBsAg水平低（＜1500 IU/ml）的患者，在治疗结束时实现了更高的HBsAg转阴率。

综上所述，NAs基础上序贯Peg-IFNα的优化治疗在提高血清学转换率的同时，能够获得更高HBsAg清除率及更好的免疫控制。同时提示对于长期NAs治疗未获得血清学转换的患者，改为为有限疗程的Peg-IFNα治疗可以帮助部分患者获得更高的血清学转换率。换用Peg-IFNα期间因为失去NAs强效抑制病毒复制作用，很可能出现病毒反弹甚至临床突破，这就须要严格掌握“换药时机”，并密切监测病毒学指标。研究显示基线HBsAg降至1500 IU/ml以下，再序贯Peg-IFNα治疗效果更加显著。

上述3种优化治疗方案均能明确提高病毒学及生化学应答疗效，其中NAs基础上序贯Peg-IFNα的优化治疗在清除HBsAg方面疗效更为显著。但各研究均缺乏长期随访，无法获得更多关于停药后复发率、安全性等数据，缺乏药物经济学评估。另外关于联合或序贯Peg-IFNα的疗程对于病毒学应答、停药时机及停药后复发的影响，目前尚无研究证据可明确最佳疗程。以上问题有待进一步研究解决。

2　停药时机及停药后复发预测指标

抗HBV治疗的停药时机是长期困扰临床的一个难题。《新指南》指出NAs治疗停药标准为：对于HBeAg阳性患者，为HBV DNA检测不到、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年仍保持不变，总疗程至少4年；对于HBeAg阴性患者，为HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半仍保持不变。目前抗HBV治疗按以往停药标准停药后具有高复发率，其中主要原因是依据的主要停药指标如血清HBV DNA、HBeAg血清学转换等不能完全反映HBV在肝细胞内的复制与清除状况。目前亟需更灵敏且特异的指标判断停药时机及停药后复发风险。

2.1血清HBsAg定量 HBsAg水平与肝内cccDNA关系密切，其血清定量可以反映肝内cccDNA浓度。越来越多研究表明血清HBsAg水平可用于判断HBV在体内感染的自然史、预测治疗效果及判定停药时机，其中一个非常重要的研究结果“12周停药规则”，用于判断Peg-IFNα应答情况，即当用药12周时HBsAg不下降预示应答不佳，应停止治疗[19-20]。近期一些研究表明停药时HBsAg定量水平是停药后复发的强独立预测因子。Chen等[21]回顾性分析使用LAM治疗52～243（89.3±35.9）周并停药后随访1年以上的初治患者，Cox回归分析显示年龄、性别和HBsAg水平是治疗结束时HBV复发的独立预测因子，而HBsAg水平是治疗结束后期HBV复发的最强预测因子。ROC分析得出治疗结束时HBsAg最佳截点为205.48 IU/ml时预测HBV复发最佳（灵敏度97％，特异度73.7％），HBsAg水平越高，HBV复发率越高，持久应答率越低。另一项关于ETV初治患者停药后的研究也得出类似结论[22]。因此血清HBsAg定量是指导抗HBV治疗停药时机及预测停药后复发风险的一个重要预测指标。但血清HBsAg定量也存在不足，即不能完全反映肝组织内病毒复制活性。我们课题组最近的研究表明，HBsAg水平与肝组织cccDNA水平在急性和慢性乙型肝炎（乙肝）患者的免疫清除期相关性很好，在HBeAg阴性期有一定相关性，在低病毒复制期与免疫耐受期的相关性较差[23]。

2.2血清抗-HBc定量 研究报道抗-HBc可以反映HBV感染在体内自然史和肝脏炎症活动度，基线抗-HBc水平是HBeAg血清学转换的最佳预测因子，有助于预测HBeAg阳性患者NAs及IFNα疗效，优化抗病毒治疗[24-25]。近期一项多中心双盲RCT研究对使用Peg-IFNα治疗48周的HBeAg阳性患者随访24周，研究发现基线抗-HBc水平与血清病毒学应答密切相关，基线抗-HBc≥30 000 IU/ml可获得更高血清病毒学应答率、HBV DNA抑制率及更好的炎症控制[26]。因此血清抗-HBc定量是预测抗病毒疗效的有力指标，可能有望作为判断停药时机及停药后复发的预测指标。

2.3cccDNA定量 cccDNA是HBV前基因组RNA复制的原始模板，持续稳定存在于肝细胞核内，被认为是CHB患者抗病毒治疗后复发的最主要原因[27]。清除肝细胞内cccDNA是彻底治愈HBV感染的标志及抗病毒治疗的终极目标。明确停药时cccDNA水平对提高临床判断抗病毒停药时机的准确性、减少停药后复发率具有重要意义。不少研究表明，肝内cccDNA与肝内HBV DNA、血清cccDNA及HBV DNA具有显著相关性，并能更客观地反映HBV在肝细胞内的感染和清除状态[28-29]。近年来，随着以选择性实时荧光PCR技术为代表的各类cccDNA定量技术日渐成熟，cccDNA在临床实验室检测的技术条件已基本具备，我们课题组也研发了一种高度灵敏特异的方法[30]，该方法获得国家发明专利授权及原总后勤部卫生部批准在我院临床应用。在临床应用中cccDNA定量目前主要受限于检测须要通过肝脏活体组织检查提供样本，患者接受度不高。此外，用于判断停药的cccDNA阈值还有待进一步明确。

2.4白细胞介素（interleukin, IL）28B多态性 IL28B基因多态性与HCV感染者的IFNα联合利巴韦林治疗疗效、病毒自发性清除密切相关。近几年很多学者致力于研究IL28B多态性与HBV感染的关系，一些研究显示IL28B多态性与CHB患者IFNα疗效预测、HBV自发清除及疾病进展等无明显相关性[31-32]。近期国外一项大样本研究[33]（共1128例，其中824例CHB患者，304例HBV自发清除者）报道IL28B rs12979860 C 和rs12980275 G与HBV自发清除显著相关，可用于预测HBV清除。目前关于IL28B多态性与HBV感染的关系仍未达成共识，还须大型前瞻性队列研究及循证医学研究进行证实。

3　新型抗HBV药物展望

目前用于抗HBV感染的2类药物NAs和IFNα获得HBsAg清除/转换率较低，有优选人群限制、治疗周期长、停药难、停药后复发率高，且有效清除肝细胞内cccDNA作用有限，难以实现彻底清除HBV感染这一终极目标。因此，研发针对清除HBV及获得持久免疫控制的新药物显得尤为迫切和重要。未来HBV治疗潜在研究方向包括两方面，一是针对HBV的病毒生命周期不同阶段的靶向治疗，二是增强宿主抗HBV的免疫反应。现对近年来研发的具有应用前景的几种药物作简要阐述。

3.1HBV进入抑制剂 阻止HBV进入肝细胞复制是一个潜在的靶向治疗目标。我国学者李文辉于2012年在肝细胞膜上发现HBV功能性受体，即钠离子－牛磺胆酸协同转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP）[34]，这一重大发现加速了抗HBV药物的研发。Myrcludex B是一种经许可的新型HBV入胞抑制剂，体内、体外试验均表明可特异性结合NTCP，阻断HBV感染新肝细胞，并可阻止最初感染的cccDNA池扩大，已完成的Ⅱ期临床试验证实Myrcludex B安全性、耐受性好[35-36]。因此Myrcludex B有望成为治疗HBV感染的一种选择方案。其他NTCP抑制剂主要有环孢霉素A（cyclosporin A）、依泽替米贝（ezetimibe）等。

3.2核衣壳组装抑制剂 HBV基因组复制只在核衣壳内专一进行，如果衣壳组装出现障碍则会有效阻止病毒复制。目前核衣壳组装抑制剂主要有两类：heteroarylpyrimidines（HAPs）和phenylpropenamides。这类抑制剂具有强力抗病毒活性，并能完全抵抗NAs耐药病毒株，但目前还无临床试验数据予以支持[37]。

3.3cccDNA合成抑制与降解剂 cccDNA是HBV感染根治性治疗的核心障碍，能够抑制其合成将有望彻底清除HBV。目前富有前景的主要有CRISPR-Cas9系统和淋巴毒素β受体（LTβR）。CRISPR-Cas9是最新出现的一种由RNA指导的Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的热门技术，作用于HBV基因组，靶向剪切cccDNA分子并通过剪切介导cccDNA分子突变，有效抑制HBV复制，小鼠模型已证实可降低cccDNA和HBV蛋白水平[38]，因而有望治愈HBV感染；但CRISPRCas9的脱靶效应仍无法完全避免，尚处于临床前研究。LTβR能够诱导已感染细胞中的级联信号，上调胞嘧啶脱氨酶APOBEC3A、APOBEC3B，使cccDNA发生突变，从而被DNA酶识别并特异性降解，体外研究证实其能显著降低cccDNA水平[39]。

3.4HBV mRNA降解剂 HBV mRNA是cccDNA转录产物，通过翻译生产各种病毒蛋白，故也是潜在的靶向目标。基于RNA干扰（RNAi）的靶向治疗是近年来研究热点，可高效特异地降解HBV mRNA，进而封闭病毒蛋白的表达。ARC-520是RNAi药物，须要静脉注射给药，Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示该药安全性良好，Ⅱ期研究报道该药能有效降低CHB患者HBsAg水平，具有临床治愈乙肝的潜力[40]。

3.5免疫调节剂 固有免疫调节剂主要为Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）制剂，可介导IFNα产生，激活免疫细胞中的TLRs信号，从而降低血清和肝脏中的HBV DNA水平。适应性免疫调节剂主要有治疗型疫苗、特异性细胞毒性T淋巴细胞负调节分子阻断剂，前者代表性制剂为树突状细胞疫苗，后者代表性制剂为程序性死亡分子配体抗体，旨在恢复针对HBV的特异性免疫反应[37]。目前已有多种免疫调节剂用于临床试验，但疗效尚不理想，安全性也有待进一步研究。

4　小结

慢性HBV感染严重威胁人类健康。对现有治疗方法进行优化，提高抗病毒疗效，使更多患者实现HBsAg清除或血清学转换、获得持久免疫控制，对治疗慢性HBV感染具有重要意义。目前的初始联合治疗、NAs基础上联合或序贯治疗方案均显示出一定优越性，但是否具有大规模推广的临床价值，尚需更多的研究来评估疗效、安全性和成本效益比。安全停药需要在灵敏和特异的预测指标指导下进行，血清HBsAg定量是帮助判断停药时机、预测疗效及复发的较好指标，目前被作为判断临床治愈的指标。要实现HBV临床治愈的理想目标及cccDNA彻底清除这一终极目标，现有药物作用局限，尚难在大多数患者实现上述目标，迫切须要研发有限疗程的新药物和新策略，未来实现HBV治愈的治疗方案可能是多种靶位抗病毒药物组成的联合方案。

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（2015-12-28 收稿 2016-02-25 修回）

（ 责任编委 李 军 本文编辑 张云辉）

·论著·

Optimal management and outlook for antiviral therapy of chronic HBV infection

ZHANG Kai, LIU Yan, XU Dong-ping*, LIN Shu-mei*
Department of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an, Shanxi 710061, China
*Corresponding author. XU Dong-ping, E-mail: xudongping302@sina.com; LIN Shu-mei, E-mail: linshumei123@126.com

[Abstract]Currently, HBV infection is mainly treated with nucleos(t)ide analogues (NAs) and interferon (IFN) α. However, monotherapy has a limited efficacy in eliminating HBsAg. NAs have the limitation of high relapse rates, difficulty in achieving sustained immunological response as well as emergence of drug resistance. IFN α has a series of side effects and limited treatment efficacy. Therefore, optimization of antiviral therapies is of important significance. Some studies suggest that initial combination of NAs and IFN α or simultaneous or sequential combination (add-on) of IFN α on the basis of NAs increase therapeutic efficacy, including improving the rates of HBsAg elimination and/or seroconversion to a certain extent, but the safety and cost-effectiveness need further evaluation. Predictors and biomarkers are most informative to determine the timing of cessation and relapse after withdrawal. The existing antiviral agents for the treatment of HBV infection may be difficult to achieve clinical cure and elimination of covalently-closed circular DNA. Thus, there is an urgent need to develop novel therapies and treatment modalities ideally with a finite course. This review focuses on optimal management of existing treatment modalities, predictors of therapeutic efficacy and potential new antiviral agents against HBV infection.

[Key words]hepatitis B virus; hepatitis B, chronic; antiviral agents

[通讯作者]徐东平，E-mail: xudongping302@sina.com；蔺淑梅，E-mail: linshumei123@126.com

[基金项目]北京市科技计划创新课题（Z151100004015011）；国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002004-007）；国家自然科学基金面上项目（81371852、81573676）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.001

[文献标志码][中国图书资料分类号] R512.62 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0065-07