妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播研究进展

魏 宏，庞秋梅



妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播研究进展

魏 宏，庞秋梅

[摘要]HBV感染是世界卫生问题，母婴传播是HBV慢性感染的主要途径。HBeAg阳性孕妇所生婴儿经正规免疫接种后，仍有5％～15％发生HBV感染。现有多项研究证实孕期给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗的安全性及有效性，其可提高母婴传播阻断率，改善HBV感染对妊娠和分娩结局的不良影响。本文就HBV DNA高水平孕妇的抗病毒治疗指征、药物选择、服药开始与停止的时间、用药监测、产后哺乳及产后新生儿随访的相关问题进行综述，以期为降低HBV母婴传播提供新的方法。

[关键词]乙型肝炎病毒；抗病毒药；母体胎儿交换

[作者单位] 100069，首都医科大学附属北京佑安医院妇幼中心（魏宏、庞秋梅）

全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿为慢性HBV感染者［1］。HBV的传播途径主要经血（如不安全注射）、母婴传播及性接触传播，每年65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌［2-3］。有5％的妊娠女性为慢性HBV感染者，母婴传播是目前最主要的传播途径，研究表明孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时，其所生婴儿经正规免疫接种，保护率达98％～100％；HBeAg阳性孕妇所生婴儿经正规免疫接种后，仍有5％～15％发生HBV慢性感染。因感染年龄是慢性化的主要因素，一旦发生围生期感染，85％～95％将发展成慢性感染者，即使出生后进行正规主被动联合免疫，也不能阻断新生儿感染，所以围生期感染是乙型肝炎（乙肝）母婴传播阻断治疗的一个难点［4］。另一方面，已有研究证实妊娠期合并高病毒载量HBV感染对妊娠和分娩结局均有不良影响，且在肝功能异常的情况下影响更为显著［5］。所以对围生期感染高风险的孕妇及所生婴儿，找到一种干预策略降低母婴传播及孕期各种并发症风险尤为重要。鉴于孕期使用核苷（酸）类药物减少HIV母婴传播的有效性和安全性已经得到确认，国内外学者将此理念引进到母婴HBV传播的阻断，从而孕期抗病毒治疗阻断HBV的母婴传播得到认可［6］。

1　孕期抗病毒治疗的安全性和有效性

HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素，HBV DNA水平较高（＞2×106IU/ml）孕妇所生的婴儿更易发生母婴传播，研究显示妊娠中晚期应用抗病毒药物可使孕妇产前血清中HBV DNA水平降低［7］。

在抗病毒治疗降低母婴传播的有效性方面，我国学者对替比夫定（LdT）阻断HBV母婴传播进行了研究，提高了新生儿的母婴阻断成功率［8-13］。Zhang等［8］在针对妊娠晚期一项前瞻开放性干预大样本研究中，纳入HBeAg阳性、HBV DNA水平＞2×106IU/ml及ALT正常的孕妇（治疗组318例，对照组374例），从孕28周开始接受LdT治疗直至产后4周。分娩了316/370例婴儿，所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周时的HBsAg阳性率治疗组0％（0/309），对照组2.8％ （10/352），研究表明妊娠晚期开始应用LdT有利于降低HBV母婴传播。Pan等［14］将高病毒载量孕妇分为LdT组252例、拉米夫定（LAM）组51例和对照组345例，对应婴儿阻断失败率分别为1.9％、3.7％和7.6％，差异有统计学意义。

在抗病毒治疗的安全性方面，陈川英等［15］研究提示，抗病毒治疗组和对照组孕妇在肌肉酸痛、胸闷、气憋，婴儿在胎儿窘迫、窒息、羊水污染、发育异常或畸形等并发症、胎龄、平均体重和Apgar评分方面，差异无统计学意义，抗病毒治疗组和对照组母婴安全性相当。陈晓勤等［10］研究中高病毒载量的孕妇在妊娠晚期口服LdT，新生儿均予主被动联合免疫，进行Apgar评分和行为神经评分并观察其生长发育指标，治疗组新生儿生长发育指标和智能发育商均在正常范围内，提示LdT能有效阻断HBV垂直传播且不会影响婴儿发育。2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》［16］关于孕期如何抗病毒治疗方面推荐妊娠中晚期如检测 HBV DNA水平＞2×106IU/ml，于妊娠第24～28周开始给予替诺福韦酯（TDF）、LdT或LAM治疗，以减少母婴传播。妊娠期间乙肝发作者，如ALT轻度升高可密切观察；肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗。

2　妊娠期抗病毒治疗策略

2.1治疗适应证 妊娠期抗病毒治疗应在HBV DNA水平＞2×106IU/ml，如孕前合并肝硬化则推荐使用口服抗病毒药至整个孕期。

2.2用药开始时间 大多数研究认为抗病毒开始时间在妊娠中晚期，选择孕20～32周［17］。免疫耐受肝功能正常者在26～28周评估ALT及HBV DNA水平，从孕晚期28周左右开始即可；免疫清除期及肝功能异常者视病情需要，从孕12周即可开始。目前临床上有许多慢性乙肝患者，因肝功能异常或处于肝炎活动期，或伴有肝硬化，接受抗病毒药物治疗可有效减少母婴并发症，降低重症化风险。如在治疗期间怀孕，以往做法是中断抗病毒治疗，避免妊娠早期胎儿致畸。但也有研究显示，孕早期中断抗病毒治疗后，约半数患者出现ALT升高明显，并可能会增加孕期发生肝衰竭、妊娠高血压综合征、妊娠期糖尿病、早产、产后出血和切口感染等风险，而孕期全程行抗病毒治疗者未发生新生儿不良事件[18]。但因样本量小，仍须大样本多中心随机对照试验证实。

2.3药物选择与耐药 适用于妊娠期的抗病毒药物为LAM、LdT和TDF，大多数研究应用LAM和TDF阻断HBV母婴传播［18］。据报道，LAM可有效降低HBV母婴垂直传播的风险，但较易出现耐药，其耐药原因可能与 HBV聚合酶基因的酪氨酸-蛋氨酸-门冬氨酸-门冬氨酸基序（YMDD）变异有关[19]。LdT的作用机制是HBV的多聚酶将其错误识别为脱氧核苷整合到HBV DNA中，引起链终止反应而抑制病毒复制，保护正常的肝细胞免遭伤害，LdT的原发治疗无效率及服药后第1年后的病毒耐药率显著低于LAM［20-21］。临床试验中LdT的疗效优于LAM，耐药风险较LAM小，1年期持续用药耐药率仅5％，2年期11％[22]。LdT在美国食品药品监督管理局的妊娠分级为B类药物［23］，无遗传毒性、致癌性、生殖毒性，可通过单纯扩散的方式透过胎盘，胎儿暴露于其中具有相对安全性［24］。近期完成的TDF长期随访研究表明，经过8年TDF 治疗，未检测到相关耐药，TDF表现出较好的病毒学应答，且耐受性良好[25]。故LdT耐药低于LAM，经济性优于TDF（TDF价格昂贵但无耐药性）。

2.4不良反应 TDF：长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。LdT：有发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的个案报道，应引起关注。LAM：有乳酸酸中毒不良反应的报道[26]。

2.5治疗中的监测 每4周监测孕妇肝功能、生化指标和病毒载量。服药过程中密切关注患者治疗依从性问题，包括用药剂量、使用方法、是否有漏服或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。耐药监测：耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡[27]；监测其他产科合并症及胎儿的宫内生长发育情况。

2.6治疗目标 短期治疗目标包括HBV DNA水平下降，降低HBV母婴传播率，保护孕妇平稳度过孕期。

2.7产后停药 孕期进行抗病毒治疗的孕妇，应根据患者的具体病情选择适当的停药时机，产后是否继续抗病毒治疗须再次肝病评价后决定。如患者因处于肝炎活动期或病毒载量较高而行抗病毒治疗，停药时机应参考相关治疗指南[28]。对于单纯为降低母婴传播率而选择药物治疗的孕妇，有学者认为可在分娩后即刻停药，以便于产妇哺乳；有学者考虑产后分娩的应激、产后激素水平变化及劳累，有可能存在肝功能异常及病毒学反弹的风险。Xu等[29]报道，产后4周停药者有19％出现肝功能异常，建议选择分娩1～3个月后停药，保护肝脏平稳过度围生期。但Nguyen等[30]研究显示，产后立即停药或持续用药均不增加HBV DNA反弹风险，须密切监测肝功能及病毒载量变化，故关于产后停药及产后哺乳的问题还待进一步后续的科学研究进行指导。

3　新生儿HBV母婴阻断的评估

高病毒载量的孕妇在孕期行抗病毒治疗，新生儿出生后尽早注射HBIG 100～200 IU，同时在不同部位接种重组酵母乙肝疫苗10μg，第1、6个月时分别接种第2、3针乙肝疫苗。推荐随访时间为接种第3针疫苗后1个月（7月龄）至12月龄检测HBV血清学标志物（乙肝五项），如未按时随访，12月龄后仍须随访，以判断母婴阻断及免疫接种效果。如何评价新生儿是否宫内感染，有研究将新生儿出生24 h内或1月龄检测HBsAg阳性并持续到6月龄作为宫内感染的诊断标准［31］，但至今尚存争议。新生儿出生时外周血中HBsAg和HBeAg为阴性并不能排除母婴传播，因HBV感染潜伏期较长；新生儿出生时外周血中HBsAg 和HBeAg为阳性也不能判为母婴传播，因HBsAg、HBeAg以及相关抗体可通过胎盘进入胎儿体内，所以单纯以出生时的HBsAg来定性意义不大。

4　新生儿HBV母婴阻断的随访

7～12月龄时检测HBV血清学标志物中抗-HBs滴度最重要，若发现抗-HBs滴度低于10 mIU/ml时应复种，复种仍按初种的剂量和时间方案进行。抗-HBs滴度最高仅为10～100 mIU/ml时体内产生的抗-HBs滴度很低，达不到保护值，不能有效阻止HBV感染和复制，最好在6个月后复种1次；抗-HBs滴度最高＞100 mIU/ml时免疫应答良好，但因抗-HBs滴度会随时间推移逐渐下降，应1～2年内复测抗-HBs；还有少数人接种乙肝疫苗后产生了高滴度的抗-HBs，但仍患了肝炎，主要是因为HBV是一种高度变异的病毒，可突变成新结构、新属性的病毒变异体，原来体内的抗体对新的变异株无免疫力，就失去了预防作用。

综上所述，孕期抗病毒治疗可显著降低孕妇血清HBV DNA水平，提高HBV的母婴阻断率，减少母婴并发症，在胎儿出生缺陷及生长发育等方面无不良影响，是安全有效的母婴阻断方法。但要在抗病毒方案的制定方面，包括初始抗病毒药物选择、治疗时机、停药时机、药物耐药和用药不良反应等方面更加规范谨慎，希望今后有更大的样本及长期追踪随访证实其有效性及安全性。

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（2016-02-24 收稿 2016-03-08 修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 陈玉琪）

Research progress of antiviral treatment for interruption of mother-to-child transmission of HBV during pregnancy

WEI Hong, PANG Qiu-mei*
Center of Maternal and Child Health, You’an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China
*Corresponding author, E-mail: pqm19650930@sina.com

[Abstract]HBV infection is a worldwide health problem, and mother-to-child transmission is the main source of chronic HBV infection. Chronic vertical transmission may occur in 5％-15％ of infants born to HBeAg-positive mothers even after immunoprophylaxis. Previous studies indicate that antiviral therapy with nucleos(t)ide analogues is safe and efficient, which may improve the interruption of vertical transmission and reduce the effect of HBV infection on pregnancy and delivery outcome. This review focuses on indications of antiviral therapy, drug choosing, time of initiating and ending of antiviral agents, medication monitoring, postpartum breast-feeding and newborn follow-up, in order to provide efficient methods for reducing mother-to-child transmission of HBV.

[Key words]hepatitis B virus; antiviral agents; maternal-fetal exchange

[通讯作者]庞秋梅，E-mail：pqm19650930@sina.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.003

[文献标志码][中国图书资料分类号] R373.21 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0073-04