丙型肝炎直接抗病毒药物的代谢及药物相互作用

周双男，张 敏



丙型肝炎直接抗病毒药物的代谢及药物相互作用

周双男，张 敏

[摘要]直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的抗HCV疗效显著，但须关注DAAs的不良反应、安全性检测以及与其他药物的相互作用。本文对DAAs的代谢及其与其他药物的相互作用进行综述。

[关键词]丙型肝炎；抗病毒药；药代动力学；药物相互作用

[作者单位] 100039 北京，解放军第三〇二医院肝移植研究中心（周双男），青少年肝病诊疗与研究中心（张敏）

口服直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的出现标志着丙型肝炎（丙肝）的治疗领域正在发生一场革命[1-4]。DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂等。临床试验显示最新的DAAs抗病毒疗效显著，治愈率高达90％以上[5-11]。然而药物的安全性永远要放在疗效之前考虑，尤其是针对器官移植后，同时患有其他疾病须合并用药的特殊患者。DAAs的不良反应、安全性检测、与其他药物的相互作用更要受到关注。本文对DAAs的代谢及其与其他药物的相互作用进行综述。

1　几种DAAs的代谢特点

1.1Sofosbuvir Sofosbuvir系核苷类NS5B聚合酶抑制剂。用法为1次/d，400 mg/次，口服。大约80％的sofosbuvir经过肾脏排泄，15％经粪便排泄。在尿中主要是脱磷酸作用衍生的核苷代谢物GS-331007（78％），仅少部分为sofosbuvir原型（3.5％）[12]。这表明通过肾脏主动分泌GS-331007是其主要清除途径。对有严重肾损伤[估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73m2）]或有终末期肾病的患者来说，由于GS-331007的暴露最高可升高达20倍，其sofosbuvir的合适剂量还未确定[13]。轻度肝损伤患者的sofosbuvir暴露没有明显改变，但是在中度肝损伤患者中sofosbuvir暴露会增加2～3倍[14]。

1.2Sofosbuvir/ledipasvir Sofosbuvir/ledipasvir为固定剂量复方单片药物（每片包含400 mg的sofosbuvir及90 mg的ledipasvir），ledipasvir 系NS5A抑制剂。用法为1次/d，1片/次，口服。胆汁排泄是ledipasvir的主要清除途径（约70％），肾排泄是其次要途径（约1％）[15]。Sofosbuvir主要经肾脏清除（如上文所述）。Sofosbuvir/ledipasvir给药后sofosbuvir及其主要代谢产物GS-331007的中位终末半衰期分别是0.5 、27.0 h[12]。严重肝损伤者和肝功能正常者的ledipasvir血浆暴露[药时曲线下面积（area under the curve, AUC）]相似，ledipasvir的暴露对失代偿期丙肝肝硬化无临床相关影响[15-16]。相对于肾功能正常患者[eGFR＞80 ml/（min·1.73m2）]，轻度、中度及重度肾损伤患者sofosbuvir的AUC分别高出61％、107％及171％，而GS-331007的AUC分别高出55％、88％及451％。因此，轻度及中度肾损伤患者无须调整sofosbuvir/ledipasvir的剂量，但是针对重度肾损伤[eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）]或终末期肾病患者来说，sofosbuvir /ledipasvir适当的推荐剂量还未确定[15]。

1.3Simeprevir Simeprevir系第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂。用法为1次/d，150 mg/次，口服。Simeprevir广泛结合于血浆蛋白（＞99.9％），主要是白蛋白。Simeprevir主要经过肝脏细胞色素P450 3A（CYP3A）系统氧化代谢。通过胆汁排泄清除，肾脏排泄可忽略不计[17-18]。未感染HCV的受试者中，Child-Pugh B级的simeprevir平均稳态AUC比正常高出2.4倍，Child-Pugh C级的受试者则高出5.2倍[19]。这些患者应用simeprevir实际上有更高的风险，因此不推荐应用。针对合并有轻度、中度和重度肾损伤的患者不须调整simeprevir剂量。对于肌酐清除率低于30 ml/min或终末期肾病患者，包括血液透析患者，simeprevir的安全性及疗效尚未被研究，应注意血液透析不能显著地清除simeprevir[17-18]。

1.4Daclatasvir Daclatasvir系NS5A抑制剂。用法为1次/d，60 mg/次，口服。如需要减量则为1次/d，30 mg/次。大约90％的daclatasvir经粪便排泄（其中半数为药物原型），不到10％经尿排泄（其中主要是药物原型）[20]。与无肝损伤受试者相比，肝损伤对于daclatasvir的游离药物浓度并没有临床意义的影响。因此，对于合并有轻度、中度及重度肝损伤的患者无须调整daclatasvir的剂量[21-22]。60 mg单次口服daclatasvir的药代动力学研究显示，相对于肾功能正常的受试者，肌酐清除率为60 、30 、15 ml/min的肾损伤受试者的daclatasvir游离AUC分别高出18％、39％和51％，需要血液透析的受试者增高27％，其中游离AUC增高20％。因此，对于任何程度的肾损伤患者都无须调整daclatasvir用量[20-21，23]。

1.5Ritonavir/paritaprevir/ombitasvir联合dasabuvir （3D疗法） Paritaprevir系NS3/4A蛋白酶抑制剂，ombitasvir系NS5A抑制剂，dasabuvir系非核苷类NS5B聚合酶抑制剂。Ritonavir作为paritaprevir的增效剂使用：paritaprevir主要经过CYP3A4代谢，ritonavir属CYP3A抑制剂，合用可以使paritaprevir每日的用量降低。Ombitasvir与paritaprevir/ritonavir作为固定剂量的复方组合，推荐的治疗剂量为1次/d，2片/次（每片包含ritonavir 50 mg、paritaprevir 75 mg、ombitasvir 12.5 mg），与食物同服。Dasabuvir用法为2次/d，250 mg/次，口服。3D疗法用于治疗基因1型患者。Paritaprevir主要经粪便排泄。Ombitasvir表现为线性动力学，也主要经粪便排泄。Dasabuvir经肝脏代谢，其主要代谢物大部分通过胆汁及粪便排泄清除，极少部分经肾脏清除[24]。药代动力学研究结果显示，Child-Pugh C级患者paritaprevir的AUC比健康者增加9.5倍，ombitasvir的AUC降低54％，dasabuvir的AUC增加3.3倍。因此，对于轻度（Child-Pugh A级）及中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者不须要调整剂量。但是，本组合方案对于重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者是禁忌使用的[24-25]。在重度肾损伤（肌酐清除率15～29 ml/min）患者中paritaprevir的AUC会增加45％，ritonavir的AUC增加114％，dasabuvir的AUC增加50％。所以，对于轻度、中度和重度肾损伤患者无须调整剂量。Paritaprevir、ombitasvir及dasabuvir能否部分经过透析清除还不清楚[24]。

2　几种DAAs与其他药物的相互作用

2.1Sofosbuvir Sofosbuvir不经过细胞色素P450 （CYP）代谢，但是经过P-糖蛋白（P-gp）转运。强力的P-gp诱导剂药物会显著地降低sofosbuvir血药浓度并且可能导致治疗效果降低。因此，sofosbuvir不能与某些已知的P-gp诱导剂联用，比如利福平、卡马西平、苯妥英钠或圣约翰草。与利福布汀、利福喷丁或莫达非尼的联用亦可能产生潜在的药物间相互作用。目前没有其他明确的药物间相互作用被报道，尤其是抗反转录病毒药物[12，26-27]。

值得临床医师格外注意的是，因为有严重心动过缓的风险（1例致死病例的报道），胺碘酮（可能包括决奈达隆）与sofosbuvir、daclatasvir、simeprevir、ledipasvir不能共同使用。对于正在服用胺碘酮、无其他替代治疗选择并且病情必须合用上述药物的患者，用药前临床医师应与患者充分讨论用药的潜在风险，在首次给药后48 h内对患者进行心脏密切监测，之后每天监测患者心率，至少持续2周。目前其相互作用的机制尚不明确，须进一步研究[28]。

2.2Sofosbuvir/ledipasvir 因为这个组合包含2种成分，因此任何对sofosbuvir或ledipasvir成分存在的相互作用均应考虑。Sofosbuvir和ledipasvir都经 P-gp和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistant protein, BCRP）转运，因此与任何强力的P-gp诱导剂同时服用会降低sofosbuvir和ledipasvir的血药浓度，导致治疗效果降低。P-gp和（或）BCRP抑制剂与ledipasvir共同服用时肠吸收增加，如地高辛和达比加群，也包括部分通过这些蛋白转运的其他药物（如阿利吉仑、氨氯地平、丁丙诺啡、卡维地洛和环孢素）[15，29]。Sofosbuvir/ledipasvir不能与胺碘酮（可能包括决奈达隆）共同应用，有严重的心动过缓的风险（相互作用机制未明）。Ledipasvir对有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide, OATP）有抑制剂的作用，因此不推荐与瑞舒伐他汀联用，包括其他他汀类药物，须仔细监测不良相互作用。由于ledipasvir溶解度随着pH值升高而降低，因此能够升高胃内pH值的药物（包括制酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂）可能会降低ledipasvir的药物浓度。H2受体拮抗剂可以与sofosbuvir/ledipasvir同时应用或间隔12 h应用，法莫替丁单次剂量不超过40 mg。质子泵抑制剂可以与sofosbuvir/ledipasvir同时应用，单次剂量相当于奥美拉唑20 mg[15]。

Ledipasvir/sofosbuvir可以与所有抗反转录病毒药物联用。然而，由于药代动力学增敏剂（ritonavir 或cobicistat）会增加替诺福韦酯的药物浓度，含增敏剂的组合应该小心应用，如果没有其他替代方法的话，须密切地监测肾功能。目前没有联合应用sofosbuvir和ledipasvir以及包含增敏HIV蛋白酶方案的安全性及疗效的数据，并且其相互作用不能够通过延长服药时间间隔来减轻，因此须要小心应用[15，30]。

2.3Simeprevir Simeprevir代谢主要涉及的酶是CYP3A4，不推荐simeprevir与中度及强力的CYP3A4诱导剂或抑制剂共同使用，因为这可能分别导致CYP3A4血浆暴露显著降低或升高[17-18]。许多复合物不能应用于接受simeprevir治疗的患者，包括抗痉挛药（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥和苯妥英钠）、抗生素（红霉素、克拉霉素和泰利霉素）、抗结核分枝杆菌药（利福平、利福布汀和利福喷汀）、抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、氟康唑和伏立康唑）、地塞米松、西沙必利、草本产品（水飞蓟、圣约翰草）、多种抗反转录病毒药物（依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、ritonavir）以及任何用或不用ritonavir/cobicistat增敏的HIV蛋白酶抑制剂。雷特格韦、马拉维若、利匹韦林、替诺福韦酯、恩曲他滨、拉米夫定和阿巴卡韦与simeprevir不存在相互作用，使用这些药物的患者可以安全服用simeprevir。Simeprevir与某些抗心律失常药、华法林钠、钙离子通道拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂和镇静剂联用则须要调整simeprevir剂量[17-18，31]。

与免疫抑制剂他克莫司和（或）西罗莫司联合应用时不须要改变simeprevir剂量[32]。而simeprevir与环孢素合用会导致simeprevir血浆浓度显著升高（肝脏摄取转运抑制），因此不推荐simeprevir与环孢素共同应用[17-18]。

2.4Daclatasvir Daclatasvir是CYP3A4和P-gp的底物，也是中等的P-gp抑制剂。另外，daclatasvir还是OATP1B1和BCRP的抑制剂。Daclatasvir与强力的CYP3A4和P-gp诱导剂共同应用会减少daclatasvir的暴露，因此禁忌共同使用[21，33]。这些药物包括抗痉挛药、抗结核分枝杆菌药、地塞米松和圣约翰草。强力CYP3A4抑制剂可增加daclatasvir血药浓度，因此，联用时推荐调整daclatasvir剂量[34]。与阿扎那韦/ritonavir和包含cobicistat的抗反转录病毒方案联用时，daclatasvir剂量应减量为30 mg/d。不过在ALLY-2研究中，合并HIV感染者接受sofosbuvir和daclatasvir治疗，应用以地瑞纳韦为主方案的患者的daclatasvir剂量减少为30 mg（基于初始的阿扎那韦/ritonavir研究数据）时，其12周的持续性病毒学应答降低，尤其以疗程为8周的患者为著。此结果提示针对这些应用增敏蛋白酶抑制剂的患者须要维持daclatasvir的标准剂量[34]。与依法韦仑合用时，daclatasvir剂量推荐增加至90 mg。由于缺乏数据，同样的用法不推荐应用于与依曲韦林和奈韦拉平2种酶诱导物合用时[21]。

Daclatasvir在与某些抗细菌药物（克拉霉素、泰利霉素、红霉素）以及抗真菌药物（酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑）合用时，剂量应该调整为30 mg。Daclatasvir与制酸药物（法莫替丁、奥美拉唑）、依他普仑以及口服避孕药物合用可以不调整剂量。然而，由于daclatasvir抑制某些转运蛋白，因此daclatasvir与达比加群和地高辛以及其他P-gp底物合用时应密切监测，防止这些药物浓度异常升高。

2.5Ritonavir/paritaprevir/ombitasvir联合dasabuvir Paritaprevir 主要经CYP3A4代谢，dasabuvir主要经CYP2C8代谢，ombitasvir经水解代谢。然而，ombitasvir和dasabuvir也可以部分经CYP3A4代谢。Paritaprevir抑制转运蛋白OATP1B1/B3、P-gp和BCRP，dasabuvir和ritonavir也可能抑制P-gp和BCRP[24，35]，在这些药物的清除中扮演着重要角色。考虑到药物的代谢和ritonavir的表达，药物间存在着许多潜在的相互作用。基于欧盟药品管理局和美国食品药品监督管理局的管理指南，当前已经建立药物间相互作用综合项目表。重视这些药物作为一个复合物组合，之间存在着相互作用是十分重要的。

Ritonavir是强力的CYP3A4抑制剂，因此，ritonavir与经过这些酶代谢的药物共同应用可能导致血药浓度显著升高。因为增加血浆暴露可导致严重不良事件，所以许多药物是禁忌合用的。这些药物包括阿夫唑嗪、胺碘酮、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、麦角类生物碱、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、口服咪达唑仑、三唑仑、喹硫平、奎尼丁、沙美特罗、西地那非（用于治疗肺动脉高压时）等。另外，可能使抗病毒疗效减弱的酶诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、利福平、圣约翰草、恩杂鲁胺）也是禁忌的，可能增加paritaprevir暴露的酶抑制剂（如唑类抗真菌药、某些大环内酯类抗生素）也是禁忌的。除禁忌证外，还有其他一些药物须要谨慎应用，并根据需要调整剂量或者更改用药时机，且进行严密的监测。在合并HIV感染者中应仔细考虑药物间相互作用。阿扎那韦和地瑞纳韦不应该与ritonavir合用，同时其他蛋白酶抑制剂也禁忌与ritonavir合用。依法韦仑、依曲韦林和奈韦拉平是禁用的，利匹韦林应在严密的心电监护下小心应用。雷特格韦和dolutegravir的暴露可能会增加，但是与安全问题无关。因为存在额外的增强作用，埃替格韦/cobicistat不应与3D疗法合用[24，30，36-37]。

2.6国际指南有关DAAs药物相互作用的推荐意见 在丙肝DAAs间存在许多复杂的药物间相互作用，尤其是在应用无干扰素方案组合时，因此应执行严格的规定。随着数据的积累，禁忌和剂量调整的指导推荐意见可在www.hep-druginteractions.org网站上查到并且会定期更新[38]。

3　小结

DAAs的出现给丙肝治愈带来希望，相对于以干扰素为主的抗病毒方案，DAAs的疗效更为理想。但DAAs也存在着药物间相互作用问题，对于HCV感染同时合并其他基础疾病并须要长期用药的患者来说，此问题更为突出。因此，要避免药物相互作用带来的治疗隐患，须要临床医师提高重视程度，熟练掌握DAAs药代动力学特点、药物相互作用等方面的专业知识，为患者制定最优的治疗方案，以更好地保障丙肝患者抗病毒治疗期间的疗效及用药安全。

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[38] European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015［J］. J Hepatol, 2015, 63(1): 199-236. （2015-10-20 收稿 2015-11-11 修回）（责任编委 王永怡 本文编辑 卢福昱）

Metabolism and drug interactions of direct-acting antiviral agents for hepatitis C

ZHOU Shuang-nan，ZHANG Min*
Liver Transplantation Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China
Corresponding author, E-mail: 13911517721@163.com

[Abstract]Direct-acting antiviral agents (DAAs) are highly effective in patients with hepatitis C. However, the adverse reactions, safety and drug interactions of the DAAs should be paid much attention. This review focuses on the metabolism and drug interactions of DAAs.

[Key words]hepatitis C; antiviral agents; pharmacokinetics; drug interactions

[通讯作者]张敏，E-mail: 13911517721@163.com

[基金项目]中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金资助课题（2011xjs）；2013年解放军第三〇二医院院长创新基金（YNKT2013021）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.015

[文献标志码][中国图书资料分类号] R512.63 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0121-05