头孢哌酮钠舒巴坦联合多西环素治疗医院获得性泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎临床对照试验

李晓勇　刘易林　阳时桃（粤北人民医院韶关512026）



头孢哌酮钠舒巴坦联合多西环素治疗医院获得性泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎临床对照试验

李晓勇刘易林阳时桃（粤北人民医院韶关512026）

摘要：目的：评价头孢哌酮钠舒巴坦联合多西环素治疗医院获得性泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）肺炎的安全性及有效性。方法：采用前瞻性随机对照研究，将符合纳入及排除标准的患者随机分为两组：对照组沿用原抗感染方案继续治疗，实验组改用头孢哌酮钠舒巴坦及多西环素联合方案抗感染。收集治疗中及结束时资料。评价临床疗效及微生物学疗效，记录不良反应。结果：31例患者纳入研究，年龄（65.3±13.3）岁，男性19例，女性12例，基线APACHEⅡ评分（16.5±4.7）分，实验组与对照组治疗XDRAB肺炎有效率为68.8%和53.3%，细菌清除率为56.3%和46.7%。结论：头孢哌酮钠舒巴坦联合多西环素治疗XDRAB肺炎有一定的临床疗效，对感染较轻的患者，不更改抗生素加强支持治疗也有一定疗效。

关键词：鲍曼不动杆菌院内感染头孢哌酮钠舒巴坦多西环素

1　对象与方法

1.1研究对象

1.1.1纳入标准：连续纳入2014年1～12月粤北人民医院icu诊断为泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染患者，满足以下条件：①机械通气患者；②痰培养鲍曼不动杆菌阳性药敏实验结果显示仅对多粘菌素及替加环素敏感；③根据医院获得性肺炎诊断和治疗指南[1]，诊断医院获得性肺炎；④临床肺感染评分（CPRS）≥6分；⑤降钙素原＞0.5pg/L；⑥伴有全身炎症反应综合征；⑦所有患者正在进行抗感染治疗。

1.1.2排除标准：①β内酰胺类药物过敏者；②年龄小于18周岁；③妊娠；④免疫功能低下:例如接受激素冲击治疗，化疗者非感染因素，导致粒细胞缺乏等；⑤合并真菌感染正在使用抗真菌药物治疗。

1.1.3本研究经过医院伦理委员会批准，患者家属知情同意。

1.2实验方法

1.2.1设计方案：对于纳入研究的病例进行随机分组，实验组采取头孢哌酮钠舒巴坦+多西环素治疗（应用剂量头孢哌酮钠舒巴坦3g，tid，患者伴有肾功能不全根据肌酐清除率调整剂量。多西环素0.2g qd）。对照组继续原抗感染方案不做调整，实验组及对照组均同时进行辅助治疗，例如维持水电解质平衡；营养支持；免疫治疗（应用免疫球蛋白，新鲜血浆，免疫增强剂等）。

1.2.2疗效判断：按卫生部1993年颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》分为痊愈、显效、进步、无效。痊愈+显效合计为有效。

1.2.3资料收集和疗效评价：记录年龄、性别、影响感染治疗的基础疾病，是否有感染性休克，进行慢性健康状态评分，分别在入选当天、72h、7d时完成痰标本培养微生物学检测，胸部平片、血常规，凝血功能、肝肾功能，降钙素原检测。痰标本均经气管插管获得，进行涂片以半定量培养（按照卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》[2]。

1.2.4痰培养监测方法：检测均由粤北人民医院检验科完成，对合格痰标本[白细胞＞25个/低倍镜视野，上皮细胞＜10个/低倍镜视野]按照实验室规范接种并进行半定量培养，药敏实验采用琼脂扩散法，检验结果按NCCLS（美国临床试验标准化委员会）标准进行结果判断。

焊接结果：试验焊缝完成48h后，检测焊缝表面，均无裂纹产生。然后解剖磨制断面，用40倍放大镜观测断面裂纹，板厚32mm的钢板不预热，板厚50mm的钢板预热80℃均无裂纹产生。斜Y坡口焊接裂纹试验结果如表6所示。

1.2.5统计学方法：采用SPSS18.0统计软件包，计量数据以（±s）表示，自身比较采用配对t检验，独立样本t检验用于两组比较，定性资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1资料分析：共有31例纳入研究，实验组16例，对照组15例。平均年龄（65.3±13.3）岁，男性19例，女性12例，其中COPD16例，感染性休克5例，23例入选前使用广谱抗生素＞5d，APACHEⅡ评分（16.5±4.7）分（见表1）。

2.2疗效比较：实验组16例，临床有效率68.8%（11/16），微生物学清除率56.3%（9/16），对照组15例，临床有效率53.3%（8/ 15），微生物学清除率46.7%（7/15）。统计结果显示两者差异不显著（P＞0.05）。

表1　基线资料

表2　治疗效果

2.3不良反应：31例中未发现明显不良反应。

3　讨论

鲍曼不动杆菌普遍存在于自然环境中，医院环境中也广泛存在，是条件致病菌[3]。近年来研究者发现鲍曼不动杆菌具有快速获得和传播耐药性的能力，这使得多重耐药、广泛耐药、甚至全耐药鲍曼不动杆菌逐年增多，成为全世界抗感染领域的难题，。泛耐药鲍曼不动杆菌（Extensively Drug Resistant A.baumannii，XDRAB）是指仅对替加环素和/或多黏菌素等1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物敏感的菌株[4]。

在世界范围内鲍曼不动杆菌耐药情况日趋严重。如何选择有效的抗感染药物成为国内外学者研究的热点，国外研究发现多黏菌素E的耐药性最低[5，6]；国内有研究提示其耐药率为10.8%[7]，与国外研究相符，其次为替加环素，但是在我国多黏菌素E针并没有被国家批准引进，替加环素临床应用也较少，耐药性较低且临床常用的是头孢哌酮/舒巴坦。2011年中国CHINET监测数据显示不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药率为39.1%，碳青霉烯类、头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等耐药率均在50%以上[8]。

对于泛耐药鲍曼不动杆菌的抗感染治疗，目前认为对于XDRAB或PDRAB感染需采用联合用药[9，10]；适当增加用药剂量。选择较长疗程，注意不同感染部位药物浓度的变化，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案，也有学者认为对于鲍曼不动杆菌的治疗应着重临床病情的改善，不要只注意细菌学的清除[11]。目前从国内外文献看，常采用的联合方案主要有以舒巴坦及其复合制剂为基础联合米诺环素（或多西环素）或氨基糖苷类等[12]；各种联合用药目前为止只有非对照的小样本的病例研究，均缺乏前瞻性临床对照研究验证其有效性。头孢哌酮钠舒巴坦联合多西环素作为国内最常采用的方案之一，有效性及安全性有待有力的证据加以验证。

由于肺部是ICU重症患者鲍曼不动杆菌最常见感染部位，尤其在长期使用广谱抗生素及呼吸机通气患者当中，因此本研究的研究范围限定于使用呼吸机的肺部感染患者。使研究结果更有针对性。为减少痰标本污染造成的误诊，本研究均限定经气管插管或气管切开套管留取标本，最大限度降低污染对实验结果的影响。由于广泛耐药，无法通过药敏选择抗生素，有研究者临床中采用仅凭经验用药甚至停用抗生素的方法应对[13]。故本研究对照组也采用相似治疗方案。

从研究结果来看。实验组有较高临床有效率及细菌清除率。这与国内的一些类似研究一致[1]。考虑原因为β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，统计学分析结果显示试验组与对照组无明显差异。在本研究中。共有3例死亡，死亡病例中，纳入研究前均伴有感染性休克。APACHEⅡ评分均超过30分。值得一提的是对照组临床有效率也达到50%以上，在没有更换抗生素的情况下，仍有多数患者病情好转，细菌清除。分析这一现象的原因，对于感染控制，使用抗生素并不是治疗的全部，一般支持治疗，提高患者免疫力，增加营养支持，注重呼吸道管理，痰液引流对感染控制同样重要。这与国内相关研究一致[16]。另外单纯痰培养鲍曼不动杆菌，也可能是细菌定植的结果。尤其是使用了超广谱的抗生素。同时由于建立了人工气道，需经常进行吸痰护理，明显增加了外界鲍曼不动杆菌污染气道造成细菌定植风险，从而增加细菌检出率，由于目前临床中判定是细菌定植还是感染仍很困难，若在前期使用抗生素有效，更换抗生素应该慎重。鲍曼不动杆菌致病力弱，细菌毒力低，属条件致病菌，单纯追求对鲍曼不动杆菌的清除，忽略可能存在其他毒力更强的细菌混合感染，可能造成感染控制失败。本研究认为，单纯依靠痰培养指导抗生素应用是片面的。应该综合各方面的因素综合判断。对轻症患者，由于细菌药敏实验无法活动敏感的抗生素，若患者感染不重，或者在前期使用抗生素情况下感染指标有好转，可暂不更换抗生素。临床症状没有改善，前期抗感染方案效果不佳，及时更换抗生素。综合国内外的相关研究，选择头孢哌酮钠舒巴坦联合多西环素可能是有益的。

本研究也存在不足之处，首先研究例数偏少，需要今后研究补充。对于影响感染清除的基础疾病，例如COPD、慢性肺间质纤维化及患者免疫抑制情况，如合并严重糖尿病，尿毒症，免疫抑制剂使用等以及感染的严重程度未进行分组研究。还有寻找更加准确的诊断感染与定植的指标，进一步提高病例选择的准确性。

总之，头孢哌酮钠舒巴坦联合多西环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染有一定疗效，但对于感染不重或经前期抗感染有效的病例，不宜仅通过痰培养结果轻易改变原抗感染方案。

参考文献

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Com parative study on cefoperazone-sulbactam combine w ith doxycycline in the treatment of extensively drug resistant Acinetobacter Acinetobacter baumanniipneumonia

Li Xiaoyong Liu Yilin Yang Shitao（Yue Beipeople’s Hospital，Shaoguan 512026，China）

Abstract：Objective：To evaluate the efficacy and safety of cefoperazone-sulbactam combine with doxycycline on extensively drug resistant Acinetobacter baumannii infections in critically ill patients.Methods：A prospective randomized controlled clinical study was performed between patients divided into the experimental group and the controlled group,all in conference with the inclusion and exclusion dimensions,which compares the effects of cefoperazone-sulbactam plus doxycycline with the antibiotics with were useing currently.The clinical and bacteriological efficacy and safety were compared between the experimental group and the control group. Results：Among them，31 patientswere evaluanted，There were 19males and 12 femaleswith amean age of（65.3±13.3）years，the acute Physiology and Chronic Health Evaluation（APACHEⅡ）score was（16.5±4.7）.The overall effective rate of the experimental group and the control group.was 68.8%and 53.3%resoectively，themicrobioligical clearance rate of the groupswere 56.3%and 46.7%resoectively. Conclusions：The combined regimen of cefoperazone-sulbactam and doxycycline is efficacious in the treatment of infections caused by XDRAB.for the slight Infected patients,strengthening the supportive therapy without changing the antibiotics also has acertain effects

Key words：Acinetobacter baumannii Nosocomial Infections Cefoperazone-sulbactam Doxycyclin

中图分类号：R978.1+1

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0116-03