通痹舒心颗粒对ACS伴焦虑抑郁病人hs-CRP、NT-proBNP及心率变异性的影响

刘三运，王建明，朱志扬，曲争艳，率中泰

通痹舒心颗粒对ACS伴焦虑抑郁病人hs-CRP、NT-proBNP及心率变异性的影响

刘三运，王建明，朱志扬，曲争艳，率中泰

山东省济宁市中医院(山东济宁 272037)，E-mail：jnszyyxnk@163.com

摘要：目的观察通痹舒心颗粒对急性冠脉综合征(ACS)伴焦虑抑郁病人高敏C反应蛋白(hs-CRP)、N末端B型脑钠肽原(NT-proBNP)及心率变异性(HRV)的影响。方法将符合纳入标准的90例病人按随机数字表法分为试验组和对照组，各45例。两组均遵照指南予以基础治疗并进行情志干预，治疗组在此基础上加服通痹舒心颗粒，每次1包，每日2次，分早晚2次冲服。两组病人均连续干预治疗12周。分别在入院时、第4周、第12周按照汉密顿焦虑量表(HAMA)及汉密顿抑郁量表(HAMD)进行评分，在入院及第12周时分别进行hs-CRP、NT-proBNP及心率变异性测定，观察其变化情况。结果治疗后4周时，两组HAMD、HAMA评分与入院时比较有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组与对照组治疗后HAMD、HAMA评分比较有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后12周时，两组hs-CRP、NT-proBNP较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组间hs-CRP、NT-proBNP比较差异有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，两组干预治疗后全程相邻窦性心搏间期之差的均方根值(RMSSD)、全部相邻的窦性心搏间期之差大于50 ms的心搏数占总的窦性心搏间期个数百分比(PNN50%)及高频功率(HF)增高，低频功率(LF)、低频高频谱功率比值(LF/HF)下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗后试验组HRV指标均明显优于对照组(P<0.05)。结论通痹舒心颗粒能降低急性冠脉综合征伴焦虑抑郁病人HAMD、HAMA评分和hs-CRP、NT-proBNP测定值，改善心率变异性。

关键词：急性冠脉综合征；焦虑；抑郁；通痹舒心颗粒；高敏C反应蛋白；N末端B型脑钠肽原；心率变异性

急性冠脉综合征(ACS)是最常见和病死率最高的一种心血管急症。研究发现，ACS病人伴有焦虑抑郁的病人日益增多[1]。由于ACS发生后心血管本身的症状更明显，所以焦虑抑郁所产生的症状往往被掩盖。抑郁和焦虑均显著影响ACS的预后，增加ACS后心血管事件的发生率，是ACS的独立危险因子。及时抗抑郁干预治疗对ACS病人的预后有重要作用[2]。双心医学也被称之为行为心脏病学，即在治疗心血管疾病的同时，关注病人存在的心理问题，力求双心健康。本研究旨在观察通痹舒心颗粒对ACS伴焦虑抑郁病人高敏C反应蛋白(hs-CRP)、N末端B型脑钠肽原(NT-proBNP)及心率变异性的影响，以探讨运用通痹舒心颗粒加情志干预这一双心诊疗模式改善病人心理状况、减少临床心血管事件的作用机制，丰富双心诊疗模式。

1资料与方法

1.1临床资料2012年6月—2014年2月在我院住院的ACS病人90例，均按中华医学会心血管病学分会2012年制定的《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》[3]的诊断标准确诊，并符合2002年版《中药新药治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》[4]制定的胸痹心痛气虚血瘀证中医诊断标准。既往无抑郁症病史，了解并自愿参加研究，签署知情同意书。该研究经医院伦理委员会批准。应用汉密顿抑郁量表(HAMD)和汉密顿焦虑量表(HAMA)进行抑郁焦虑评分，HAMD有17项，总分17分为阳性，HAMA有14项，总分14分为阳性，入选病人HAMD评分>17分且HAMA>14分。采用随机数字表法将病人分为对照组和试验组，每组45例。两组病人在治疗观察过程中均未有脱落、退出病例，在年龄、性别、吸烟史、家族史、高血压史、糖尿病史、体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基转移酶(TLT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1　两组病人临床资料比较

1.2治疗方法

1.2.1西医基础治疗两组病人均参照中华医学会心血管病学分会2012年制定的《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》[3]进行治疗。如无禁忌证，均给予阿司匹林和/或氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/ 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、他汀类调脂药、凝血酶抑制剂或低分子肝素等治疗；合并高血压、糖尿病等其他疾病的病人均予以相应的药物治疗。入选病人均未行经皮冠状动脉介入(PCI)术。

1.2.2情志干预在病人入院后1 d内由心身医学科医师评估病人的心理状态，制定相应的心理干预方法。心理干预的具体执行由经过培训的心血管病科主治医师负责，①认知疗法：测其情，顺其志，说理开导。根据病人的病因病机和临床特征，以及病人发病前的生活、体质、人际关系等情况，由心血管病学专业的副主任医师向病人讲解ACS的病因、发病机制、诊断及治疗方法、并发症和生活上需要注意的事项。倾听病人对疾病的疑惑并给予专业解答。针对性地疏导并调动病人的积极情绪，减少恐惧心理，纠正病人对ACS错误的认识。改善病人的依从性，提高病人战胜疾病的信心。②情志相胜法：“以情治情”或“以情胜情”，有意识地采取某种情感活动去控制调节另一种情感刺激所引起的疾病。如指导病人采取合适的放松方法缓解紧张、焦虑、失眠等症状，如慢呼吸放松、肌肉放松法、想象放松法、心情放松法、听舒缓的音乐放松等。③暗示转移：引导病人由悲观忧郁的精神状态向乐观开朗的精神转移，同时配合穴位按摩并辅以心理暗示。④定志安神：精神使旺则真气从生，而邪不可干。保持安定乐观的情绪，合理用脑，并形成良好的生活习惯，增强体质，则疾病无从以生。给予专业的行为和生活方式指导，采取合理的运动方式和运动强度，同时请病人家属积极配合，在病人出院后继续坚持生活行为方式的改变。心理干预的方法、强度、时间及病人心理干预方法的调整由心身医学科医师全程负责。

1.2.3通痹舒心颗粒治疗试验组在基础治疗和情志干预的基础上加用通痹舒心颗粒(药物组成为党参、黄芪、葛根、柴胡、枳实、水蛭、菟丝子、枸杞子、麦冬、黄精、五味子、白芥子、桔梗，由我院制剂室制成颗粒，每包9 g，相当于生药36 g)，每次1包，每日2次，分早晚2次冲服。对照组不使用通痹舒心颗粒治疗。两组病人均连续干预治疗12周，期间不加用其他中药制剂。出院后，随访指导每周不少于1次，包括电话交流、家中探视等。

1.2.4观察指标

1.2.4.1hs-CRP和NT-proBNP检测采集肘静脉血3 mL，于乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝试管中混匀，低速(2 500 r/min)离心15 min，收集上清液于EP管中，-80 ℃冰箱保存，待检。hs-CRP水平采用乳胶免疫透射法(PETIA)测定，血清NT-proBNP水平检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法。

1.2.4.2心率变异性(HRV)测定选用12导联动态心电图检查测定，按照1998年中华医学会全国心率变异性协作组规定的统一方法分析。HRV时域指标包括全部正常窦性心搏间期的标准差(SDNN)、每5 min窦性心搏间期平均值的标准差(SDANN)、全程相邻窦性心搏间期之差的均方根值(RMSSD)、全部相邻的窦性心搏间期之差大于50 ms的心搏数占总的窦性心搏间期个数百分比(PNN50%)；频域分析采用短时程(5 min)分析，指标包括：低频功率(LF)、高频功率(HF)、低频高频谱功率比值(LF/HF)。

2结果

2.1HAMD和HAMA评分比较治疗后4周时，两组HAMD、HAMA评分与入院时比较有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组与对照组治疗后4周时HAMD、HAMA评分比较有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后12周时，对照组HAMD、HAMA评分与治疗后4周时比较有降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，试验组HAMD、HAMA评分与治疗后4周时比较下降明显(P<0.05)，试验组与对照组治疗后4周时HAMD、HAMA评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

分

2.2hs-CRP和NT-proBNP比较两组治疗前hs-CRP、NT-proBNP差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后12周时，两组hs-CRP、NT-proBNP较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组间hs-CRP、NT-proBNP比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3　两组治疗前后血hs-CRP、NT-proBNP比较(±s)

2.3两组治疗前后HRV参数比较两组治疗前HRV参数比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组干预治疗后RMSSD、PNN50%及HF增高，LF及LF/HF下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗后试验组上述指标均明显优于对照组(P<0.05)。两组治疗后SDNN及SDANN均有增高趋势，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4　两组治疗前后HRV参数比较(±s)

3讨论

急性冠脉综合征属祖国医学“胸痹”“心痛”“ 真心痛”范畴。《内经》中有“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”的描述，《金匮要略·胸痹心痛短气病篇脉证并治第九》：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦即胸痹而痛，所以然者，责其及虚也，今阳虚知在上焦，所以胸痹心痛者，以其阴弦故也”。指出了“阳微阴弦”为胸痹心痛的基本病机，亦提示其本虚标实的特点。《医林改错》：“元气即虚，必不能达与血管，血管无气，必停留为瘀”。可见气虚阳虚在本病中的基础地位，本病以气虚、阳虚为本，心气亏虚，推动乏力，血行瘀滞，内阻于心脉。在研究中发现“气虚血瘀”这一病机存在于很多ACS病人中，气虚血瘀是其主要证型[5]。《杂病源流犀烛·诸郁源流》：“诸郁，脏气病也，其原本于思虑过深，更兼脏气弱，故六郁之病生焉。六郁者，气、血、湿、热、食、痰也”。《类证治裁·郁证》：“七情内起之郁，始而伤气，继必及血，终乃成劳”。说明了机体的“脏气弱”是郁证发病的内在因素[6]。因此，本研究选择ACS气虚血瘀证病人进行观察，并予以补气养心、活血通络、疏肝益肾为功用的通痹舒心颗粒治疗。通痹舒心颗粒方药组成中党参、黄芪共为君药。党参补气宁神、益气养心，尚可通血脉；黄芪补气升阳，为补气之要药，可补诸虚之不足，善治胸中大气下陷。参芪配伍，补气健脾，共同发挥升补宗气之功，宗气得升，心有所养，心气得复，鼓动有力，血行通畅，即所谓“气行则血行”。臣以柴胡养血活血，疏肝解郁，开胸理气，升提下陷之宗气；水蛭通脉逐瘀；葛根鼓舞脾胃之阳以助心阳，黄精益气补血；枳实与柴胡同用一升一降，加强疏肝理气之功以达郁邪，共为臣药。麦冬、五味子以养心阴、敛心气、补心肾且宁心安神；枸杞子、菟丝子补益肝肾；白芥子利气机、通经络、化顽痰共为佐药。桔梗为药中之舟楫，能载诸药之力上达胸中，用为使药。诸药合用，共奏益气、养心、疏肝、活血通络之功。

ACS发病起始阶段有强烈的不适，甚至濒死感。使病人产生怀疑、焦虑、紧张、抑郁、否定等一系列负性情绪。以介入技术为代表的新诊疗方法可以在早期对病人进行干预，提高生存率及改善临床症状，但部分病人因为不了解而加重对疾病的恐惧，后期的医疗费用也增加了病人的负性心理。由于ACS发生后心血管本身的症状更明显，所以焦虑抑郁所产生的症状往往被掩盖。在本研究中，通过心理量表进行的评估结果显示，两组病人均存在一定程度的抑郁焦虑，提示ACS的发生对病人的心理状况产生了负面影响。在后续干预治疗的观察中发现，第4周时两组病人的心理状况均得到明显的改善。在第12周时对照组保持在一个较稳定的心理状况水平，虽较前变化有改善，但与第4周时相比较无统计学意义。而试验组评分改善明显，与第4周时相比较有统计学意义，与对照组比较也有统计学意义。由此表明，通痹舒心颗粒具有改善ACS病人焦虑抑郁症状的作用。

血浆hs-CRP和 NT-proBNP被认为是两个独立的心血管危险因素，结合使用被认为是未来心血管事件的强力预测因子[7]。对ACS病人行hs-CRP和 NT-proBNP检测并动态监测，将能为病人冠脉病变做一定评价，为ACS病人的预后提供参考价值。hs-CRP水平可反映粥样斑块的不稳定性，与ACS的发生和发展也密切相关。随着致死性冠心病事件发生水平的增高，血清中基线hs-CRP的水平也有相应的、显著的升高，hs-CRP被认为是心血管危险最强烈的预测因子。临床上可用动态监测血清hs-CRP水平来预测ACS病人的病情发展和预后。研究证实[8]，hs-CRP水平与情绪抑郁呈正相关，ACS合并抑郁病人具有较高的炎性活跃倾向，炎症反应可能是抑郁病人预后不良的机制之一。本研究发现使用通痹舒心颗粒后hs-CRP水平较对照组有显著下降(P<0.05)，提示通痹舒心颗粒可能通过减轻炎症反应，抗动脉粥样硬化，从而增加冠脉血流量，减轻心肌缺血，改善ACS合并焦虑抑郁病人的预后，并且早期使用可能会更好发挥这一作用。冠状动脉狭窄、血栓形成导致心肌缺血，使局部心肌收缩和舒张功能障碍，容量负荷过重，室壁牵拉张力增加，导致ACS病人NT-proBNP合成和分泌升高。研究证实病人血浆中NT-proBNP水平可以作为ACS早期诊断、危险分层及预后评价的指标[9]。本研究结果显示，两组治疗后NT-proBNP均较治疗前显著下降，试验组NT-proBNP更明显，说明在常规干预治疗的基础上加服通痹舒心颗粒可以提高心肌细胞对缺血、缺氧的耐受性，进一步降低心室容积和压力负荷。HRV分析能定量评估心脏自主神经张力，对预测恶性心律失常、心源性猝死的发生具有重要的价值。HRV降低是冠心病预后的独立危险因素之一，研究发现[10]，HRV降低的冠心病病人多数患有抑郁障碍，常常引起自主神经功能失调。HRV下降可能是由于心肌缺血缺氧对心室壁机械、化学感受器的刺激使心脏自主神经调节失衡。本研究结果表明，应用通痹舒心颗粒可显著调节HRV，主要体现在RMSSD、PNN50%及HF明显增高，LF、LF/HF显著下降，即迷走神经张力进一步增高，交感神经进一步下降。两组治疗后SDNN及SDANN均较治疗前无显著升高，推测其原因可能为SDNN及SDANN主要反映心率的缓慢变化，不能敏感地反映交感神经张力瞬间的变化，而RMSSD和PNN50%反映心率的快速变化，因而能敏感反映迷走神经张力改变；也可能由于ACS伴焦虑抑郁病人即使在西医基础治疗和(或)加用通痹舒心颗粒治疗的情况下仍然存在一定程度的高交感神经张力。

综上所述，对伴有抑郁的ACS病人，早期给予干预是必要的，能够改善病人的抑郁症状和心绞痛症状。在常规治疗的基础上加用通痹舒心颗粒可能通过抑制ACS病人血浆hs-CRP、NT-proBNP水平，减轻冠脉炎症反应，抗动脉粥样硬化，促进血液循环，防止血栓形成，从而增加冠脉血流量，改善心肌缺血；调节HRV，改善自主神经功能，从而进一步改善ACS合并抑郁症病人的生活质量和预后。

参考文献：

[1]季建林.医学心理学[M].上海：复旦大学出版社，2005：234.

[2]胡大一，郭艺芳.急性冠脉综合征的诊治进展[J].中国实用内科杂志，2008，28(1)：1-2.

[3]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高急性冠脉综合症诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2012，40(5)：353-367.

[4]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：68-76.

[5]王昀，王琪，张令越，等.急性冠状动脉综合征中医证候分布规律研究[J].浙江中医药大学学报，2011，35(2)：139-141.

[6]方药中.实用中医内科学[M].上海：上海科技出版社，1985：432-439.

[7]张艳芳，赵美丽.血浆NT-proBNP和hs-CRP水平与急性冠脉综合征关系研究进展[J].中国现代医药杂志，2014，16(6)：99-103.

[8]王兆宏，陈还珍，闫建玲，伴有抑郁症状急性冠脉综合征早期应用氟哌噻吨美利曲辛疗效观察[J].中华老年多器官疾病杂志，2011，10(3)：252-255.

[9]Haaf P， Balmelli C，Reichlin T，et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in the early evalation of suspected acute myocardial infarction[J].Am J Med，2011，124(8)：731-739.

[10]朱梅生，张爱伦.冠心病伴抑郁或焦虑障碍对心率变异的影响[J].新疆医科大学学报，2011，34(8)：868-875.

(本文编辑郭怀印)

Effects of Tongbi Shuxin Granule on hs-CRP，NT-proBNP，Heart Rate Variability in Patients with Acute Coronary Syndrome Accompanied by Anxiety and Depression

Liu Sanyun，Wang Jianming，Zhu Zhiyang，Qu Zhengyan，Shuai Zhongtai

Jining Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jining 272037，Shandong，China

Abstract：ObjectiveTo observe the effects of Tongbi Shuxin granule(TSG) on high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)，N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-pro BNP)，heart rate variability(HRV) in patients with acute coronary syndrome(ACS) accompanied by anxiety and depression.MethodsNinety patients with ACS accompanied by anxiety and depression were randomly divided into two groups according to the random number table method：The control group(n=45)treated with routine treatment plus emotional intervention，and the treatment group(n=45) treated with routine treatment，emotional intervention plus TSG for 12 weeks.The scores of Hamilton Anxiety Scale(HAMA) and the Hamilton Depression Scale(HAMD) were evaluated at admission，4th week，12th week.The levels of hs-CRP，NT-proBNP and HRV were measured at admission and 12th week.ResultsAfter treatment，the scores of HAMA and HAMD were decreased，which were lower than that in control group(P<0.05).The scores of HAMA and HAMD were decreased，which were lower than that in control group(P<0.05).The levels of hs-CRP and NT-proBNP were decreased at 12th week，which were lower than that in control group(P<0.05).After treatment，RMSSD，PNN 50% and HF increased while LF and LF/HF decreased，which were better than that in control group(P<0.05).ConclusionTSG can reduce the scores of HAMA and HAMD and the levels of hs-CRP and NT-proBNP，improve HRV in patients with ACS accompanied by anxiety and depression.

Key words：acute coronary syndrome；anxiety；depression；Tongbi Shuxin granule； high-sensitivity C-reactive protein；N-terminal pro B-type natriuretic peptide；heart rate variability

基金项目：山东省济宁市中医药科技发展计划项目(No.ZK201302)

中图分类号：R541.4R289.5

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．02．005

文章编号：1672-1349(2016)02-0124-05

(收稿日期：2015-09-19)