欧洲心律协会新口服抗凝剂在非瓣膜病性心房颤动病人中的应用实践指南解读

陈　炎，陈亚蓓，陶荣芳

·理论探索·

欧洲心律协会新口服抗凝剂在非瓣膜病性心房颤动病人中的应用实践指南解读

陈炎，陈亚蓓，陶荣芳

安徽省明光市中医院(安徽明光 239400)，E-mail：mgyc2394@163.com

关键词：新口服抗凝剂；非瓣膜病性心房颤动；指南

最近欧洲心律协会(EHRA)发表了《新口服抗凝剂(NOAC)在非瓣膜病性心房颤动病人中的应用实践指南》[1]。全文共27页，15个章节，由9位国际顶级专家执笔，附参考文献101篇。主要内容包括：NOAC病人实践指南的启动和后续计划，如何衡量NOAC的抗凝效果？NOAC的药物相互作用和药代动力学，抗凝治疗方案之间的切换，确保遵守NOAC的摄入剂量，如何处理剂量错误？慢性肾脏疾病病人，假如疑为过量但无出血或凝血试验提示存在出血风险怎么办？ 出血并发症的管理，病人接受有计划的介入或消融，病人接受紧急介入手术，冠状动脉疾病合并心房颤动，NOAC治疗病人的复律，NOAC期间出现的急性卒中及恶性肿瘤病人房颤的NOAC及维生素K拮抗剂(VKA)治疗。NOAC包括[2]：直接凝血酶抑制剂[达比加群(dabigatran)]及活化X因子(FXa)抑制剂[利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)]。详见表1。

表1　批准用于非瓣膜病性心房颤动病人预防系统性栓塞或卒中的NOAC

1NOAC治疗的开始及随访

和其他的用药原则一样，使用NOAC前首先应评估其适应证、安全性及病人本人意愿。指南介绍了各种NOACs的药代动力学，以尽量减少用药的盲目性。一旦NOAC治疗开始，用药者必须做好定期随访，强调发放和携带列有人口统计学和用药信息的抗凝治疗卡片的重要性，以保证病人能获得连贯有序的随访。

2药物的相互作用

2.1食物的摄入量和制酸剂①由于食物摄入量会影响利伐沙班的吸收和生物利用度(曲线下的血药浓度增加了39%的面积)，推荐利伐沙班应在进餐时服用；②食物摄入量不影响达比加群的吸收，因此对进餐无特殊要求。服用其他NOAC也不必考虑是否进餐[3]。达比加群在胃肠道中的吸收依赖于酸性环境，合并使用质子泵抑制剂(PPI)及H2-受体阻断剂(H2RB)可导致生物利用度轻度降低，但对临床疗效无影响。因此，抗酸剂的使用并不构成达比加群使用的禁忌证[4]。

2.2心率和节律控制药物控制心率和抗心律失常药物可与P糖蛋白(P-gp)相互作用，因此与NOAC合用时应注意，①维拉帕米：达比加群服用2 h内服用维拉帕米立即释放制剂，达比加群的血浆水平可能会增加180%，两者服用间隔时间≥2 h，可消除这种相互作用(但在临床实践中很难保证安全)。使用维拉帕米缓释制剂达比加群可能会增加60%。依度沙班也有类似的相互作用。因此这两者与维拉帕米合用时NOAC的剂量应减小。②地尔硫卓：有较弱的P-gp抑制作用，可使阿哌沙班的血浆浓度增加40%，为无关的相互作用。③决奈达隆：对达比加群的血浆水平有很强的影响，构成同时使用的禁忌证。对于FXa-抑制剂尚无有用的数据，但仍应谨慎。虽然胺碘酮可使达比加群血浆水平略有增加，达比加群剂量不必减少，但尚应评估其他因素。

2.3其他药物指南列出了其他一些抑制CYP3A4和P-gp的药物，由于影响较小可以合用。

2.4药效学相互作用除了药代动力学的相互作用，联合NOAC与其他抗凝剂，血小板抑制剂(阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替卡格雷等)，非甾体类抗炎药均会增加NOAC的出血风险。有数据表明与抗血小板药物合用出血风险至少增加了60%(类似与维生素K拮抗剂合用)。因此，这种合用应仔细权衡每个案例的潜在利益。双重抗血小板药物与NOAC联合需要积极的措施，以减少三联疗法用药时间[5]。

3不同方案间的切换[6-7]

3.1维生素K拮抗剂切换为NOAC如国际标准化比值(INR)小于2.0，可直接开始应用NOAC；如果INR为2.0～2.5，NOAC可以立即或第2天使用。若INR大于2.5，应待其降至2.5以下时再考虑使用。

3.2注射抗凝剂切换为NOAC普通肝素(UFH)静脉注射：UFH停止使用后(t1/2±2 h)NOAC就可以立即开始使用。慢性肾脏病(CKD)病人肝素清除时间较长应谨慎使用。低分子肝素(LMWH)：在下1个剂量LMWH使用时即可开始使用NOAC。

3.3NOAC切换为VKA由于VKA起效慢，NOAC切换为VKA时尤应谨慎，须同时合用NOAC和VKA 5 d～10 d，至INR达靶目标，且具有较大的个体差异。同样LMWH切换为VKA也类似。不推荐苊香豆醇和华法林使用负荷剂量，但苯丙香豆素应适量。由于NOAC对INR可能会有额外的影响(尤其是在FXa抑制剂)，以下几点对确保抗凝的充分非常重要：在合并用药期间INR测定应在下一次服用NOAC前，及最后一剂NOAC(即单独VKA治疗)使用后的24 h应予以复查，以保证足够的抗凝。推荐在第1个月内密切监测INR，直至已达到稳定的数值(即连续3次测量值在2.0～3.0)。

3.4NOAC切换为注射抗凝剂当NOAC应给予下一剂量时注射抗凝剂(UFH，LMWH)即可启动。

3.5NOAC切换为NOAC当应给予下一剂量NOAC时，替代的NOAC即可启用，除非治疗血浆浓度较预期的高(如肾功能受损的病人)。在这种情况下，可能需较长的给药间隔时间。

3.6阿司匹林或氯吡格雷切换为NOAC停用阿司匹林或氯吡格雷时NOAC可立即开始使用，除非需要联合治疗的，尽管联合用药会增加出血风险。

4剂量错误及出血并发症的处理[8]

在日常实践中有关剂量错误的问题是非常普遍的。通常病人会通过电话与医院办公室，甚至国家毒物中心联络。可取的做法是为这些单位的员工准备在这些情况下应如何建议病人的说明。要防止这些情况的发生应敦促使用NOAC病人详细记载药物的用法。

4.1漏服不应加倍补服来弥补。漏服1剂时，可在用药间期未过半时补服。如NOAC给药方案为12 h1次，可在漏服未超过6 h时补服；如NOAC给药方案为每日1次，可在漏服未超过12 h时补服。如已无法补服，则应跳过此次用药并规律服用下剂药物。

4.2误服双倍剂量对于12 h1次给药方案的可以停服下一个计划剂量(即12 h后)，并在24 h后重新启动服药方案。如为每日1次的给药方案，病人应继续正常的给药方案，即不跳过下一个每日剂量。

4.3不确定是否已服药有时病人忘记是否已经服过药了，应让病人继续原方案服用。即12 h1次的不用补服，在12 h间隔后按计划规律服药；对每日1次给药方案的，应补服1剂药物后继续按计划用药。

4.4过量依据怀疑过量的剂量，建议住院监测或其他紧急措施。

4.5出血性并发症由于尚无针对NOAC的有效拮抗剂，须严密监测凝血指标。又因多数NOAC半衰期约为12 h，时间是最重要的拮抗剂，在未出血时通常只需密切观察，对于出血病人指南推荐了不同方法。如达比加群可通过血液透析消除，Xa因子抑制剂因血浆结合力高，透析不能降低其血浆浓度，可试用凝血酶原复合物(PCC)和活化Ⅶ因子。

4.5.1非致死性出血①了解用药方案及末次用药时间；②估计止血恢复正常时间：达比加群肾功能正常为12 h～24 h，内生肌酐清除率(CrCl)50 mL/min～80 mL/min为24 h～36 h，CrCl 30 mL/min～50 mL/min为36 h～48 h，CrCl<30 mL/min，≥48 h；Xa因子抑制剂为12 h～24 h；③维持利尿；④局部止血措施；⑤补液，需要时用胶体液；⑥必要时可用红细胞和血小板替代物；⑦新鲜冰冻血浆扩容；⑧氨甲环酸，去氨加压素；⑨达比加群可考虑血液透析(不推荐碳柱血液灌流)。

4.5.2致死性出血除上述全部治疗外可采用PCC 25 U/ kg，每日1次～2次；活化PCC 50 IE/kg～200 IE/kg；活化Ⅶ因子 90 μg/kg。

5CKD病人[9]

CKD可使房颤(AF)病人血栓栓塞事件和出血风险显著增加。最近的研究结果表明，肌酐清除率<60 mL/min，可能是卒中和全身性栓塞的独立预测因子。VKA治疗常可使CKD病人的中风或血栓栓塞的风险显著降低，但也使出血的风险显著增加。指南建议：①对伴有轻度、中度CKD的AF病人使用NOAC是合理的选择，NOAC与VKA的获益风险比相近，但NOAC因肾功能不全所致出血增多的程度显著低于VKA；②晚期CKD目前尚缺少试验或临床资料对此类病人应用NOAC的经验，ESC在指南中不推荐对其应用NOAC，所有NOAC均没有被批准用于透析病人。AF病人是否要抗凝治疗主要根据CHA2DS2及CHA2DS2-VASc评分，而无论CHA2DS2还是CHA2DS2-VASc评分均未将肾功能不全纳入评分体系，因此对此类病人还是应根据CHA2DS2或CHA2DS2-VASc评分决定是否抗凝，需要抗凝的仍应考虑VKA(华法林)抗凝；③由于NOAC或多或少会通过肾脏清除，因此在CKD病人中须密切随访肾功能，尤其是使用达比加群的(主要经肾清除)，监测肾功能尤其重要。

6手术病人

6.1外科手术或消融治疗病人

6.1.1何时停止NOAC指南总结了不同NOAC的停药标准：①对无严重出血风险的常见手术(如牙科操作，青光眼，白内障)，可在NOAC谷浓度期间进行，即在末次用药后12 h(每日2次用药的)或24 h(每日1次用药的)进行手术(省略1次用药)；②轻度出血风险，肾功能正常的，择期限手术前24 h停用NOACs；③有严重出血风险，应在手术前48 h停用NOAC。

6.1.2何时重新启动NOACs ？①术中可充分止血的，术后6 h～8 h重新应用NOAC；②一般应在术后48 h～72 h；③指南推荐启用简化静脉血栓预防措施，或在术后6 h～8 h应用中等剂量LMWH。

6.1.3关于房颤消融主张持续应用VKA，INR2.0～3.0。NOAC相关临床证据非常有限。

6.2急诊手术停用NOAC。可能的话就在末次用药12 h，最好24 h后手术。

6.3心脏复律病人主要基于ESC指南AF持续时间>48 h或持续时间不详的复律前至少应口服抗凝剂3周，或行经食管超声心动图排除左房血栓。复律后应继续口服4周。

7房颤合并冠心病病人[10-11]

7.1房颤病人NOAC治疗期间发生急性冠脉综合征(ACS)管理的推荐①暂时停用NOAC。② 立即启动DAPT，除非在体弱伴高出血风险病人(先单用阿司匹林，以后再用DAPT，直到NOAC抗凝作用完全消失)。在急性阶段不推荐单用氯吡格雷，除非病人对阿司匹林过敏。③小剂量阿司匹林(负荷量150 mg～300 mg，之后75 mg/d～100 mg/d)，最好与二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂(替卡格雷或普拉格雷优于氯吡格雷)联用。 ④ 在NOAC抗凝作用完全消失后应启动注射的抗凝治疗。由于其较低的出血风险，对于非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)，磺达肝癸钠应优先选择。⑤在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的情况下，强烈推荐直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。如果纤溶是唯一可用的再灌注治疗，在NOAC作用消失前，不能使用UFH或依诺肝素。⑥在NSTE-ACS的情况下：如果不是急症，应待NOAC作用完全消失后进行延期冠状动脉造影；按具体实践进行围术期抗凝(最好是UFH或比伐卢定)。⑦在PCI时，因能降低穿刺部位出血风险，经桡动脉途径是首选；如果可能并有适应证，不放支架的球囊血管成形术可显著减少长期三联疗法的需要；裸金属支架可缩短双重或三重治疗疗程而首选；加用注射抗凝，无论最后一剂NOAC使用的时间；由于其半衰期短和出血风险低，围术期首选比伐卢定，PCI术后立即停用；除非是在急救时，否则应避免应用糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制剂。⑧在需要(广泛)血运重建的病人，冠状动脉旁路手术可避免长期的三联疗法，可能是首选；⑨根据出血和动脉粥样硬化血栓形成的风险，重新启动并减少NOAC剂量，以达到双重或三重疗法的最短疗程；⑩新的血小板抑制剂普拉格雷和替卡格雷尚未与口服抗凝剂(OAC)或NOAC进行评价。需等待进一步联合这些血小板抑制剂和NOAC数据的发表。

7.2在近期(<1年)ACS病人中新发AF的推荐①在动脉粥样硬化血栓形成低危或中危病人中(GRACE风险评分<118分)，可考虑在1个月～3个月后应用VKA单药治疗[或置入药物洗脱支架(DES) 6个月后]，尤其是出血风险升高时(HAS-BLED≥3)；②在动脉粥样硬化血栓形成高危病人中(GRACE风险评分>118分)，可能需加用抗血小板单药治疗(优选氯吡格雷)，尤其是出血风险尚可接受时(HAS-BLED<3分)；③低CHA2DS2-VASc评分(即≤1分)，但动脉粥样硬化血栓形成风险高的(即GRACE风险评分>118分)可选择不联合抗凝药的双联抗血小板治疗； ④如有NOAC应用指征，考虑到达比加群导致心肌梗死风险升高，可优选 FXa抑制剂，但须权衡总体临床效果； ⑤ 如有达比加群应用指征，小剂量(110 mg，每日2次)可能会是优选，可联合小剂量阿司匹林或氯吡格雷； ⑥超小剂量利伐沙班(2.5 mg或5 mg，每日2次)结合DAPT尚未在AF病人中接受评估，当前不推荐。

7.3>1年ACS病人中关于新发AF的推荐①由于ACS后单用VKA优于阿司匹林，因此不联合抗血小板药物的抗凝治疗对多数伴稳定性冠心病的AF病人已足够； ②由于NOAC的优点超过VKA，而且很可能会被保留在稳定性冠心病合并AF的治疗，NOAC很可能是VKA安全和有效的替代品； ③在一般情况下，对于使用哪一种NOAC没有特别的推荐，虽然达比加群有小幅优势(但这并不影响整体临床受益)； ④如选中达比加群，较低剂量(110 mg，每日2次)加低剂量阿司匹林可能是一个明智的选择(对阿司匹林过敏的情况下可选氯吡格雷)，特别是动脉粥样硬化血栓形成高危但出血风险低的病人。

8卒中

8.1急性期

8.1.1急性出血性卒中脑出血(ICH)病人中有12%～14%是接受VKA治疗者。治疗口服抗凝剂所致ICH，指南只限于对VKA的策略，维生素K是一种解毒剂，但其作用太慢不能制止脑出血病灶的扩大。因而有推荐用PCC或新鲜冷冻血浆治疗华法林所致ICH。至于有关NOAC的数据尚缺乏，应尽可能迅速纠正凝血状况。由于没有针对NOAC的特效解毒剂，首先应停用有关药物和支持疗法。有限的资料关于使用特效促凝剂如PCC和活化Ⅶ因子治疗NOAC所致严重出血，指南已作讨论，其疗效和安全性有待进一步评估。

8.1.2急性缺血性卒中根据现行指南重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓的时间窗是卒中发病后4.5 h之内，由于NOAC的血浆半衰期为8 h～17 h，因此无法在NOAC末次用药48 h内(相当于4个血浆半衰期)进行溶栓治疗。如在48 h内曾用过NOAC或凝血试验不可用或凝血试验结果有异常，对阻塞血管行机械再通可考虑作为替代性治疗方案。

8.2急性期后管理

8.2.1出血性卒中如估计新发颅内出血风险低，而心源性栓塞风险高的，可在颅内出血后10 d～14 d重新应用NOAC。

8.2.2缺血性卒中应视梗死面积决定是否继续应用NOAC。学者提出1-3-6-12法则，即短暂性脑缺血发作后1 d，小型非致残性梗死后3 d，中度卒中后6 d，大面积梗死应在2周或3周后重新启动抗凝治疗。

心源性栓塞应尽快启动NOAC抗凝治疗，无需采用LMWH过渡，阿司匹林不可作为替代方案。对不适宜用VKA预防血栓栓塞的AF病人，Xa因子抑制剂阿哌沙班预防卒中的效果优于阿司匹林。

9恶性肿瘤病人

患恶性肿瘤正在接受NOAC治疗的稳定的AF病人，如需①接受适度骨髓抑制治疗：可继续应用NOAC。②计划实施强效骨髓抑制性化疗或放疗：考虑暂时减小NOAC剂量或停药，并进行有关检查如全血细胞计数，肝，肾功能等。③PPI及H2RB：使用无禁忌，所有接受抗凝治疗的均应考虑使用。

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(本文编辑郭怀印)

中图分类号：R541.7R256.2

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．02．036

文章编号：1672-1349(2016)02-0207-04

(收稿日期：2015-09-20)