新生儿缺氧缺血性脑病临床分度与血清同型半胱氨酸、叶酸及维生素B12水平变化的临床研究

李娜，郝丽红，刘晓军，王丹，郭静

新生儿缺氧缺血性脑病临床分度与血清同型半胱氨酸、叶酸及维生素B12水平变化的临床研究

李娜，郝丽红，刘晓军，王丹，郭静

摘要：目的探讨血清中高同型半胱氨酸（Hcy）及低叶酸、维生素B12水平与新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）临床分度的相关性，为HIE患儿的诊疗提供参考。方法2010年4月—2011年4月天津市儿童医院新生儿内科收治的患有不同程度HIE的新生儿共94例，其中轻度32例、中度40例、重度22例，对照组为同期收治的诊断为新生儿咽下综合征的新生儿20例。比较各组新生儿血清Hcy、叶酸及维生素B12水平。结果4组新生儿血清Hcy、叶酸、维生素B12水平差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与对照组相比，HIE新生儿血清Hcy水平随着HIE临床分度加重而逐渐升高（P＜0.05）；患儿血清叶酸和维生素B12水平均低于对照组，且重度组维生素B12水平低于中度组（P＜0.05）。结论HIE患儿血清Hcy水平在对其病情严重程度的评估中具有一定参考价值。对HIE患儿及时给予叶酸及维生素B12的补充可能在疾病的治疗过程中发挥积极作用。

关键词：半胱氨酸；高半胱氨酸；高同种半胱氨酸血症；缺氧缺血,脑；叶酸；维生素B12；窒息,新生儿；婴儿,新生

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸去甲基后形成的含硫氨基酸，与脑血管病的发病密切相关［1-2］。在成人，Hcy、叶酸及维生素B12与脑血管病特别是缺血性脑血管病之间存在着较为密切的关系。国外有研究表明，高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy）会导致继发性脑缺血、脑白质疏松甚至是脑萎缩等一系列病态反应［3］。此类研究在儿科少见。本文报告我院收治的94例新生儿缺氧缺血性脑病（neonatal hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）患儿的血清Hcy、叶酸及维生素B12水平的改变，以探讨这些指标与HIE临床分度的关系，为HIE的治疗奠定基础，也为降低围生期的新生儿死亡率及脑损伤后的并发症提供理论依据。

1　对象与方法

1.1研究对象2010年4月—2011年4月在我院新生儿内科住院治疗的符合HIE诊断标准［4］的患儿94例，均为出生72 h内的足月儿，出生体质量2.0～4.8 kg。所有HIE患儿均按照中华医学会儿科学分会新生儿组2005年修订的HIE临床分度标准［4］进行分度，其中轻度（轻度组）32例，中度（中度组）40例，重度（重度组）22例。同期住院治疗的诊断为咽下综合征的新生儿20例作为对照组。

1.2方法

1.2.1血清标本收集所选患儿均在入院后立即抽取静脉血2 mL。所有孕母孕早期均于各级妇幼机构遵医嘱口服补充叶酸及维生素B12，孕期均无吸烟、饮酒史及特殊用药史。

1.2.2样本检测方法应用酶比色法检测血清中Hcy水平（正常范围：0～15 μmol/L）。应用化学发光法测定血中叶酸浓度（正常范围：10.4～78.9 nmol/L）及维生素B12水平（正常范围：135～803 pmol/L）。

1.3统计学方法统计分析采用SPSS 17.0软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

4组新生儿血清Hcy、叶酸、维生素B12水平差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与对照组相比，HIE新生儿血清Hcy水平随着HIE临床分度加重而逐渐升高（P＜0.05）；患儿血清叶酸和维生素B12水平均低于对照组，且重度组维生素B12水平低于中度组（P＜0.05），见表1。

Tab.1　Comparison of homocysteine,folate and vitamin B12between four groups表1　各组Hcy、叶酸及维生素B12水平比较　（±s）

Tab.1　Comparison of homocysteine,folate and vitamin B12between four groups表1　各组Hcy、叶酸及维生素B12水平比较　（±s）

＊＊P＜0.01；a与对照组比较，b与轻度组比较，c与中度组比较，P＜0.05

组别对照组轻度组中度组重度组F n 20 32 40 22 Hcy（μmol/L）4.220±2.377 7.554±3.088a13.223±5.185ab20.819±9.894abc37.509＊＊叶酸（nmol/L）16.670±3.667 13.538±4.293a13.098±4.236a12.251±3.828a4.756＊＊维生素B12（pmol/L）517.400±301.912 304.438±125.220a330.075±245.596a203.727±103.990ac8.208＊＊

3　讨论

3.1Hcy与新生儿脑损伤Hcy是体内甲硫氨酸（蛋氨酸）循环代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物［5］。Hcy是动脉粥样硬化的独立危险因素，其作用机制是多方面的，包括内皮功能紊乱、促血栓形成等［6］。在成人领域，关于HHcy与心脑血管疾病的研究越来越多，而在儿童特别是新生儿领域该方面研究相对较少。新生儿窒息为围生期最常见的症状，也是围生期新生儿发病与死亡的主要原因，其发生率为活产率的5%～10%，甚至可高达20%以上［7］。HIE作为新生儿窒息后最常见的并发症，不仅严重威胁着新生儿的生命，而且是新生儿期后病残儿童中最常见的病因之一。米文育等［8］研究发现，新生儿窒息与HHcy及低叶酸水平有关，其致病可能是因为HHcy导致内皮细胞损伤，使内皮素释放增加，导致肺血管收缩，加重组织缺氧，严重者可出现肺出血、弥散性血管内凝血。与此同时，持续缺氧可导致肺循环压力和阻力增高，右心室后负荷增加，氧耗增加，又可进一步加重新生儿窒息。曾有文献报道，HHcy与新生儿脑血管损伤有显著相关性［9］。

3.2Hcy的代谢与叶酸、维生素B12的关系Hcy是甲硫氨酸循环的主要中间产物，亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因编码生成的5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸和Hcy代谢的一个关键酶，它催化5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，从而在叶酸代谢、DNA甲基化及修复中起重要作用。若MTHFR在核苷酸677位点上发生C→T转变，使丙氨酸转变为缬氨酸，则酶的活性可降低50%，从而导致血浆Hcy水平升高［10］。Hcy的代谢途径主要有3条：一是甲基化途径，以维生素B12和叶酸为辅酶；二是转硫基途径，以维生素B6为辅酶；三是胞内合成的Hcy被直接释放到细胞外基质，该途径也依赖于维生素B12及叶酸。由此可见，叶酸及维生素B12可影响Hcy代谢过程。以往研究显示，叶酸及B族维生素治疗能显著降低急性脑梗死患者血浆Hcy水平［11］。

3.3问题与展望本研究发现，随HIE新生儿临床分度的加重，血清Hcy水平逐渐增高，而3组叶酸和维生素B12水平几乎无差异，分析原因，可能为：（1）Hcy可经转硫基途径代谢（以维生素B6为辅酶，不依赖叶酸及维生素B12）。（2）样本量偏少、标本采取过程还可能存在取血时间不统一（取血时间为患儿来我院就诊时而非生后立即取血）、不同出生时间内的新生儿存在个体差异等因素，有待于今后通过精确采血时间、扩大样本量等措施进一步改进。本研究中，对于血清叶酸及维生素B12水平低于正常的患儿已给予口服补充治疗，并通过相关检查发现其与脑白质改变及脏器损伤可能具有一定相关性，目前该部分患儿后期的复查及随访工作正在进行中，笔者将在后续的研究及临床工作中进一步总结完善。

参考文献

［1］Lim MH，Cho YI，Jeong SK.Homocysteine and pulsatility index of cerebral arteries［J］.Stroke，2009，40（10）：3216-3220.doi：10.1161/ STROKEAHA.109.558403.

［2］Sen S，Reddy PL，Grewal RP，et al.Hyperhomcysteinemia is associ⁃ated with aortic atheroma progression in stroke/TIA patients［J］. Front Neurol，2010，1：131.doi：10.3389/fneur.2010.00131.

［3］Sachdev P.Homocysteine，crebrovascular disease and brian strophy ［J］.J Neurol Sci，2004，226（1/2）：25-29.

［4］Pediatrics of Chinese Medical Association Branch of Newborn Group.Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy diagnostic crite⁃ria［J］.Chin J Pediatr，2005，43（8）：584.［中华医学会儿科学分会新生儿组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准［J］.中华儿科杂志，2005，43（8）：584］.

［5］Hankey GJ，Eikelboom JW.Homocysteine and vascular disease［J］. Indian Heart J，2000，52（7 Suppl）：S18-26.

［6］Sheng CX，Li HH.Oxidative stress and risk factors for cerebrovascular diseases［J］.Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2014，14（10）：910-914.［盛冲霄，黎红华.氧化应激与脑血管病危险因素［J］.中国现代神经疾病杂志，2014，14（10）：910-914］.

［7］Jin HZ，Huang DM，Guan XJ.Practice of Neonatology［M］.Beijing：People’s Medical Publishing House，2003：400-401.［金汉珍，黄得珉，官希吉.实用新生儿学［M］.北京：人民卫生出版社，2003：400-401］.

［8］Mi WY，Liu W，Liu TC，et al.Serum levels of homocysteine and folate in neonates with asphyxia［J］.Chin J Contemp Pediatr，2008，10（2）：130-132.［米文育，刘薇，刘铁成，等.窒息新生儿血清同型半胱氨酸与叶酸的变化［J］.中国当代儿科杂志，2008，10（2）：130-132］.

［9］Hogeveen M，Blom HJ，Van Amerongen M，et al.Hyperhomocyste⁃inemia as risk factor for ischemic and hemorrhagic stroke in new⁃born infants［J］.J Pediatr，2002，141（3）：429-431.

［10］Gorgone G，Ursini F，Altamura C，et al.Hyperhomocysteinemia，intimamedia thickness and C677T MTHFR gene polymorphism：a correla⁃tion study inpatients with cognitive impairment［J］.Atherosclerosis，2009，206（1）：309-313.doi：10.1016/j.atherosclerosis.2009.02.028.

［11］Guo HM，Gao L，Chen HJ，et al.Influence of plasma homocystine level on the prognosis of acute cerebral infarction and the effect of interventional therapy［J］.J Clin Neurol，2008，21（5）：387-389.［过红明，高琳，陈慧娟，等.血浆同型半胱氨酸水平对急性脑梗死预后的影响及干预治疗的作用［J］.临床神经病学杂志，2008，21（5）：387-389］.

（2016-01-11收稿2016-02-25修回）

（本文编辑李鹏）

中图分类号：R722.12

文献标志码：A

DOI：10.11958/20160014

Clinical study on serum changes of homocysteine,folate and vitamin B12in different clinical indexes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy

LI Na,HAO Lihong,LIU Xiaojun,WANG Dan,GUO Jing
Department of Neonatal Medicine,Tianjin Children’s Hospital,Tianjin 300134,China

Abstract:ObjectiveTo determine the correlation between high serum levels of homocysteine(Hcy),low folate andvitamin B12levels and the clinical index of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy(HIE),providing the reference for the diagnosis and treatment of neonatal patients with HIE.MethodsTotally 94 cases of neonatal patients with HIE(32 mild, 40 moderate,and 22 severe)treated by Tianjin children’s hospital from April 2010 to April 2011 were enrolled.The control group was 20 cases of neonatal patients with neonatal swallowing syndrome at the same period.The serum levels of Hcy, folate and vitamin B12were compared between four groups.ResultsThere were significant differences in serum levels of Hcy,folate and vitamin B12between four groups(P＜0.05).Compared with the control group,there was higher level of Hcy and lower levels of folate and vitamin B12in HIEgroups.The Hcy levels increased with the deterioration of HIE in three HIE groups.The serum level of vitamin B12was significantly lower in severe group than that in moderate group(P＜0.05). ConclusionThe serum Hcy level has certain reference value in tassessment of the severity of HIE.The supplementation of folate and vitamin B12may play an active role in the process of the treatment in neonatal patients with HIE.

作者单位：天津市儿童医院新生儿内科（邮编300134）

作者简介：李娜（1982），女，硕士研究生，主治医师，主要从事新生儿内科疾病的研究

Key words：cysteine;homocysteine;hyperhomocysteinemia;hypoxia-ischemia,brain;folic acid;vitamin B 12;asphyx⁃ia neonatorum;infant,newborn