补脾益肾通淋汤配合托特罗定对膀胱过度活动症患者尿液神经生长因子的影响

马红梅　张继宁　黄富强　王明凤　徐丹生　程　伟



补脾益肾通淋汤配合托特罗定对膀胱过度活动症患者尿液神经生长因子的影响

马红梅张继宁黄富强王明凤徐丹生程伟

目的观察补脾益肾通淋汤配合托特罗定治疗膀胱过度活动症的临床疗效及对尿液神经生长因子含量的影响。方法将100例膀胱过度活动症患者随机分为治疗组和对照组，每组各50例。两组患者均给予口服托特罗定片治疗，治疗组加服补脾益肾通淋汤进行治疗，同时观测两组治疗前后尿液NGF含量，并用每份标本中尿肌酐(Cr)含量校正NGF，计算NGF/Cr值。结果治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.01)；与观察组比较，治疗组治疗后尿液NGF/Gr改善更明显(P<0.01)。结论补脾益肾通淋汤配合托特罗定治疗膀胱过度活动症疗效显著，能显著改善患者尿液NGF含量。

补脾益肾通淋汤；托特罗定；膀胱过度活动症；神经生长因子

神经生长因子(nerve growth factor，NGF)最早是在1950年由Rita[1]发现，是人类发现的第一个多肽生长因子。NGF能支持神经元细胞存活，促进其生长、分化，维持其功能[2]。近年来大量动物及临床实验研究发现，膀胱组织中存在NGF及其受体的表达[3]，膀胱组织中的NGF主要由尿路上皮细胞及平滑肌细胞产生，且NGF与膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)存在相关性[4]。我们于2012年1月—2015年1月采用补脾益肾通淋汤配合托特罗定治疗OAB，观察患者治疗前后尿液神经生长因子的含量变化，并与单纯托特罗定治疗进行对照比较，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料100例均为丹江口市第一医院泌尿科住院患者，随机分为观察组与对照组，各50例。治疗组男28例，女22例，年龄最大69岁，最小22岁，平均(45.9±5.8)岁；病程最长7年，最短6个月，平均(2.8±1.1)年；对照组男29例，女21例，年龄最大72岁，最小21岁，平均(46.4±5.5)岁；病程最长7年，最短6个月，平均(2.7±1.2)年。两组性别、年龄、病程经统计学分析，差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[5]拟定：①有尿急症状；②白天尿频，日平均排尿次数>7次；③夜间尿频，次数>2次；④有急迫性尿失禁症状；⑤病程>6个月。具有①+②+⑤或①+③+⑤或仅有④+⑤则可诊断为本病。

1.3排除标准①有泌尿生殖系统肿瘤、脑卒中、帕金森、结核等严重疾患者； ②伴有严重心、肝、肾功能异常的疾病，或有精神障碍者；③有尿路感染、下尿路梗阻或神经源性膀胱尿道功能障碍的患者；④有尿潴留、溃疡性结肠炎、重症肌无力的患者。

1.4治疗方法

1.4.1治疗组采用补脾益肾通淋汤配合托特罗定治疗。补脾益肾通淋汤药物组成：黄芪30 g，党参20 g，白术15 g，柴胡12 g，升麻12 g，炙甘草10 g，菟丝子15 g，桑螵蛸20 g，续断15 g，沙苑子20 g，萆薢20 g，车前子15 g，益智仁15 g，陈皮15 g，五加皮10 g，夜交藤20 g，杜仲12 g，远志10 g。 服药方法：每日1剂，水煎至500ml，分两次服用。同时口服托特罗定片(南京美瑞制药有限公司生产国药准字H20000614)，每次1片(2mg),每日2次，连服2周后评定疗效。

1.4.2对照组单纯口服托特罗定片(南京美瑞制药有限公司生产)治疗，每次1片(2mg),每日2次，连服2周后评定疗效。

1.5疗效判定标准症状、体征积分方法参照OABSS[6]制定：白天排尿得分：≤7次者0分，>7次者为排尿次数减7分；夜尿得分：与夜尿次数相同；尿急症状与急迫性尿失禁得分均为：每周1次者1分，7>每周>1次者2分，每日1次者3分；每日2-4次者4分；每日≥5次者5分。治愈：疗效指数>95%；显效：疗效指数>70%，且≤95%；有效：疗效指数>30%，且≤70%；无效：疗效指数≤30%。疗效指数=(疗前积分-疗后积分)/疗前积分×100%。

指标检测方法：在治疗前与疗程结束后，分别留取两组患者膀胱充盈时尿液20ml。先取5ml采用苦味酸法测定尿肌酐含量，余下20ml标本3000 g离心分离(4℃，10min)，取上清液， -80℃保存备用。采用ELISA法测定尿液NGF含量，用每份尿标本中尿肌酐(Cr)含量校正NGF，计算NGF/Cr。具体操作参照试剂盒说明书进行。

2　结果

2.1两组临床疗效比较治疗组50例中，治愈27例，显效14例，有效5例，总有效率92.0%；对照组50例中，治愈22例，显效13例，有效4例，总有效率78.0%。治疗后与对照组比较，经Ridit分析，具有极显著性差异(P<0.01)，表明治疗组的疗效明显优于对照组，见表1。

表1　两组疗效比较　(例，%)

注：与对照组比较，1)P<0.01

2.2两组治疗前后NGF、NGF/Gr 比较与治疗前比较，治疗后两组患者尿液NGF、NGF/Gr均明显降低(P<0.01)。与观察组比较，治疗组治疗后尿液NGF、NGF/Gr改善更显著(P<0.01)。结果见表2。

表2　两组治疗前后尿液NGF、NGF/Gr 比较

注：与治疗前比较，1)P<0.01；与对照组比较，2)P<0.01

3　讨论

NGF是重要的神经生长因子，可调节某些神经递质的释放，诱导突触重组，增加细胞的兴奋性[7]，对神经元细胞的生长发育起着重要的作用。尿液中的NGF主要由具有神经元细胞属性的膀胱尿路上皮细胞分泌。健康人群中，膀胱空虚时NGF表达较低，当膀胱充盈时，刺激逼尿肌细胞和膀胱上皮细胞，使NGF表达增加，调节生理排尿功能。有动物实验表明[8]，当膀胱灌注NGF，可出现膀胱容量缩小、收缩间期缩短及反射性收缩增加，当使用NGF赘合剂时膀胱收缩频率下降。OAB时，过度表达的NGF与受体结合后，作用于膀胱感觉神经和运动神经，不仅可以引起神经元细胞膜上的钠、钾等离子通道构型变化[9]，使神经的兴奋性升高；还可使位于尿路上皮及其下层的膀胱传入神经末梢C纤维兴奋[10]，引起逼尿肌过度收缩，最终导致尿急、尿频，甚至尿失禁等临床表现。托特罗定是临床治疗OAB的常用药物，它主要通过抑制逼尿肌不稳定收缩、改善膀胱感觉功能的方式，缓解由膀胱肌肉过度活跃导致的尿频、尿急及急迫性尿失禁等症状[11]。

OAB属中医学“虚淋”“劳淋”范畴，初起病位在肾与膀胱，久则伤正，以致脾肾两虚。隋代巢元方在《诸病源候论·诸淋病候》中将淋证的病机概括为：“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也”；明代张介宾曰：“淋证……，久则中气下陷，命门不固”，因此OAB治疗上应以补脾肾、通淋为治疗原则。本课题以自拟补脾益肾通淋汤配合托特罗定治疗OAB，方中黄芪补中益气，柴胡升举阳气，两药合用益气升提作用更强；陈皮、白术、党参健脾而分清化浊，使清浊之气各行其道；桑螵蛸、益智仁、菟丝子、沙苑子、五加皮温肾固精缩尿；续断、夜交藤、杜仲、远志补肾养心，交通心肾；车前子、萆薢利湿通淋。诸药合用，补脾益肾通淋，使膀胱气化正常，约束有力，则尿频自止。

本研究结果显示，采用补脾益肾通淋汤配合托特罗定治疗OAB后，患者尿液中NGF的含量明显降低，而尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状、体征明显好转，与对照组比较，具有显著性差异。表明本法治疗OAB可能是通过改善膀胱中的NGF的含量，缓解逼尿肌的过度收缩而发挥作用的。

[1] R.Levi-Montalcini.Nerve growth factor[J]. Science, 1975, 187(4172): 113.

[2]Melemedjian OK, Asiedu MN, Tillu DV, et al. IL-6- and NGF-induced rapid control of protein synthesis and nociceptive plasticity via convergent signaling to the eIF4F complex[J]. Neurosci, 2010, 30(45):15113-15123.

[3]Tong YC, Cheng JT. Changes in bladder nerve-growth factor and p75 genetic expression in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. BJU Int, 2005, 96: 1392-1396.

[4]H. T. Liu, M. B. Chancellor, H. C. Kuo. Decrease of urinary nerve growth factor levels after antimuscarinic therapy in patients with overactive bladder[J].British Urology International，2009,103(12):1668-1672.

[5]那彦群.中国泌尿外科疾病诊断指南2011版[S].北京：人民卫生出版社，2011:10.

[6]Homma Y，Yoshida M，Seki N，et al.Symptom assessment tool for overactive bladder syndrome-overactive bladder symptom score[J].Urology，2006，68: 318-323.

[7]Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: Mediators and modulators of pain [J].Annu Rev Neurosci, 2006, 29:507-538.

[8]S. Seki, K.Sasaki, M. O. Fraser et al. Immunoneut ralization of nerve growth factor in the lumbosacral spinal cord reduces bladder hyperreflexia in spinal cord injured rats [J]. Urology，2002, 168(5):2269-2274.

[9]Yoshimura N et al. Suppression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel(PN3/SNS): a possible new treatment for bladder pain[J]. Urology, 2001, 57:116-117.

[10]Vizzard M A. Changes in urinary bladder neurotrophic factor mRNA and NGF protein following urinary bladder dysfunction[J].Exp Neurol,2000,161(1):273-284.

[11]Abrams P, Andemson KE. Muscarinic receptor antagoninsts for overactiive bladder[J].BJU Int,2007,100(5):987-1006.

Effect of Bupi Yishen Tonglin Decoction combined with Tolterodine on Nerve Growth Factor in Urine of Patients with Overactive Bladder Syndrome

MA HongmeiZHANG JiningHUANG FuqiangWANG MingfengXU DanshengCHEN Wei

(Danjiangkou First Hospital, Hubei, Danjiangkou 442700, China)

ObjectiveTo observe the clinical curative effect of Bupi Yishen Tonglin decoction combined with Tolterodine on overactive bladder (OAB) syndrome and effect on nerve growth factor content in urine. Methods100 cases of patients with OAB were randomly divided into treatment group and control group, and each group had 50 cases. The two groups were all given oral Tolterodine treatment. The treatment group also took Bupi Yishen Tonglin decoction. At the same time, the urine NGF content of the two groups before and after treatment was observed. The NGF was corrected by urine creatinine (Cr) content in each specimen, and NGF/Cr value was calculated. ResultsThe total effective rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group (P<0.01). Comparing with the control group, the improvement of urine NGF/Gr of the treatment group after treatment was more significantly (P<0.01). ConclusionThe Bupi Yishen Tonglin decoction combined with Tolterodine on patients with OAB has significantly clinical curative effect, and can significantly improve the NGF levels in urine of patients.

Bupi Yishen Tonglin decoction; Tolterodine; Overactive bladder syndrome; Nerve growth factor

湖北省丹江口市第一医院(丹江口 442700)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.03.005

1003-8914(2016)-03-0313-03

(本文校对：张继来2015-03-04)