老年冠心病患者PCI术后气虚血瘀证对抗栓疗效的影响及其与CYP2C19*2基因多态性的相关性

郭环宇　胡细连　曾文平　许雅萍　沈法荣

(浙江大学附属第一医院老年病科，浙江　杭州　310009)



老年冠心病患者PCI术后气虚血瘀证对抗栓疗效的影响及其与CYP2C19*2基因多态性的相关性

郭环宇胡细连1曾文平2许雅萍3沈法荣2

(浙江大学附属第一医院老年病科，浙江杭州310009)

目的探讨老年冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后气虚血瘀证对抗栓疗效的影响及其与CYP2C19*2基因多态性的相关性。方法选择行PCI术后老年冠心病患者302例作为研究对象，PCI术后1个月根据中医辨证分型分为气虚血瘀型(观察组，121例)和非气虚血瘀型(对照组，181例)。通过动态心电图(AECG)检测是否存在无症状心肌缺血(SMI)；比较两组患者临床资料、抗栓疗效与CYP2C19*2基因型分布。结果两组患者的年龄、性别、合并高血压的比例差异显著(P均<0.05)；两组的SMI与非SMI 比例无显著差异(P>0.05)；观察组的最大血小板聚集率、血浆血管性假血友病因子高于对照组(P均<0.05)；观察组CYP2C19*2 GA+AA基因型(弱代谢型)所占比例明显高于对照组(P<0.05)；多因素Logistic回归分析提示，性别、CYP2C19弱代谢型是气虚血瘀证的危险因素，女性患者、CYP2C19*2基因突变型患者在PCI术后更易出现气虚血瘀证。结论老年冠心病患者PCI术后气虚血瘀证患者存在血管内皮损伤及血小板活化，气虚血瘀证和CYP2C19*2基因型突变有关，这种表现在女性患者中更有意义。

冠心病；经皮冠状动脉介入治疗；气虚血瘀证；抗栓治疗；CYP2C19*2基因多态性

在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后进行有效的药物抗栓治疗可减少对心肌组织的损伤，预防再狭窄的发生，并预防植入支架内血栓形成，可降低PCI术后患者的死亡率〔1,2〕。近年来，虽然药物抗栓治疗的方法不断改进，但PCI术后仍有一部分患者会出现支架内血栓形成及再狭窄发生等并发症，因而研究PCI术后影响药物抗栓疗效的因素及其药物基因组学机制具有重要的临床应用价值〔3,4〕。在祖国传统医学理论中，冠心病属于本虚标实，虚实夹杂，PCI术后并发症的病机为气虚血瘀，而气虚血瘀又是冠心病的基本病理变化。氢氯吡格雷、阿司匹林等是PCI术后抗栓治疗所用的主要药物，CYP2C19基因是肝药酶CYP450的重要成员之一，而CYP2C19*2基因突变可影响氢氯吡格雷的疗效〔5〕。为了解老年冠心病PCI术后气虚血瘀证对抗栓疗效的影响及其与CYP2C19*2基因多态性的关系，为临床药物抗栓治疗提供研究基础，本研究对老年冠心病PCI术后气虚血瘀证患者抗栓疗效及CYP2C19*2基因多态性进行研究。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2012年6月至2013年10月在本院心内科行PCI术后的汉族70岁以上老年冠心病患者302例，男228例，女74例；年龄70～87〔平均(76.50±6.14)〕岁。所有病例均符合国际心脏病学会制定的缺血性心脏病的临床诊断标准，均通过冠脉造影确诊。所有病例的PCI术均成功，采用动态心电图(AECG)检查是否存在无症状心肌缺血(SMI)，SMI的临床诊断采用美国心脏病学会AECG工作指南中推荐的诊断标准。均排除恶性肿瘤、活动性出血、肺心病、心肌病、永久性人工心脏起搏器植入、严重肝肾疾病、风心病、造血功能障碍、精神病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫病、严重感染、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级3级以上、持续房颤、电解质紊乱、束支传导阻滞、严重高血压者；排除对氢氯吡格雷、阿司匹林、肝素和造影剂过敏者；无6个月以内的脑血管意外病史、无3个月以内的外伤史。所有病例均知情同意，本研究经医院医学伦理委员会通过。术后1个月根据中医辨证分型将所有病例分为气虚血瘀型(121例，观察组)与非气虚血瘀型(181例，对照组)，两组患者的体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、合并2型糖尿病、合并SMI、吸烟史、冠心病家族史、冠脉病变支数的差异均无统计学意义(均P>0.05)，两组患者年龄、性别、合并高血压的比例差异显著(均P<0.05)。见表1。

表1　两组患者的临床资料比较±s)

1.2抗栓治疗方法两组在PCI术前12 h内顿服硫酸氢氯吡格雷片〔75 mg/片，赛诺菲(杭州)制药有限公司〕300 mg、阿司匹林肠溶片(100 mg/片，拜耳医药保健有限公司)300 mg，PCI术后口服维持量的硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d、阿司匹林肠溶片100 mg/d，均1次/d，至少服用1年；同时根据病情应用降压药、降血脂药或降糖药等。

1.3检测方法

1.3.1血栓指标两组在PCI术后1个月时清晨抽取空腹静脉血测定血栓指标，包括：血小板计数(PLT)、最大血小板聚集率、血浆血管性假血友病因子(vWF)、纤维蛋白原(FIB)水平。其中，PLT的测定采用血常规检测仪；最大血小板聚集率的检测采用比浊法；血浆vWF的测定采用ELISA法；FIB水平的测定采用全自动血流变仪。

1.3.2CYP2C19*2基因型抽取静脉血1 ml至EDTA抗凝管内，采用血细胞基因组DNA提取试剂盒在全血中纯化提取目标基因组的DNA，采用CYP2C19*2基因检测试剂盒(DNA微阵列芯片法)进行PCR扩增反应，采用BaiO-Hyb型全自动分析仪进行杂交显色反应，再取出芯片，将芯片置生物芯片识读仪中，采用BaiO基因芯片图像分析软件Baio Array Dector 2.0分析采集的基因芯片图像扫描数据，并得到CYP2C19*2基因分型结果，包括：GG型(野生型、强代谢型)、AA型与GA型(突变型、弱代谢型)。以上仪器和配套试剂盒购自上海百傲科技有限公司，所有试剂均在有效期内使用，操作步骤严格按照产品说明书进行。

1.4统计学方法采用SPSS22.0统计学软件进行t及χ2检验，影响因素采用多因素Logistic回归分析。

2　结　果

2.1两组患者的血栓指标观察组最大血小板聚集率、血浆vWF高于对照组(均P<0.05)，两组PLT、FIB水平无差异(均>P0.05)，这表明老年PCI术后气虚血淤证对氢氯吡格雷抗栓治疗的疗效有影响。见表2。

表2　两组患者的血栓指标比较±s)

2.2两组患者的CYP2C19*2基因型观察组GA+AA基因型所占比例(33.06%，40/121)高于对照组(19.89%，36/181，χ2=6.678,P=0.010)，这表明老年PCI术后气虚血淤证与CYP2C19*2基因型有关。

2.3多因素Logistic回归分析将是否气虚血瘀证作为因变量，将年龄、性别、合并高血压、CYP2C19基因弱代谢型(CYP2C19*2 GA+A A基因型)作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，性别、CYP2C19弱代谢型是老年冠心病PCI术后气虚血瘀证的危险因素，女性患者、CYP2C19*2基因突变型患者在PCI术后更易出现气虚血瘀证，见表3。

表3　多因素Logistic回归分析结果

3　讨　论

PCI术能活化血小板，激活机体的凝血系统，PCI术后行合理的药物抗栓治疗能明显降低心肌损伤，并预防PCI术后再狭窄与血栓再形成。老年冠心病患者在PCI术后仍然存在发生再狭窄与支架内血栓形成的风险〔6～8〕，尽管患者在PCI术后接受了抗血小板、抗凝、抗心肌缺血等药物预防手段，但仍存在一定比例的再梗死率和死亡率，严重影响了老年冠心病患者的生活质量和生命安全。因此，PCI术后是否出现再狭窄与支架内血栓形成等并发症是影响PCI手术效果的重要指标〔9～11〕。中医传统理论认为冠心病的主要病机在于气虚血瘀，而PCI术后阶段的主要病机仍是气虚血瘀，PCI治疗冠心病可使临床症状得到明显的缓解，但无法从根本上治疗冠状动脉粥样硬化，部分患者仍存在气虚血瘀证。PCI术后气虚血瘀证存在凝血功能异常、微循环障碍、血流流变学异常和血管内皮细胞功能异常等症状，这是老年冠心病患者PCI术后出现再狭窄的重要危险因素。

CYP2C19属于CYP450中的重要成员，参与巴比妥类、地西泮等多种药物在体内的代谢过程，其基因含有5个内含子与9个外显子，共存在27个等位基因，存在多种功能意义基因突变，CYP2C19表型分为强代谢型与弱代谢型，而CYP2C19基因型与其表型有高度一致性。其中，CYP2C19*1是编码正常活性酶的基因；而CYP2C19*2突变后则可编码缺陷酶蛋白，可引起CYP2C19酶的活性明显减弱，是CYP2C19基因最常见的基因突变，直接导致CYP2C19表型为弱代谢型；CYP2C19*3在中国汉族人群中的突变率较低，因而临床参考意义不大。

氢氯吡格雷是老年冠心病PCI术后抗血小板治疗的基础药物，CYP2C19酶在的氢氯吡格雷代谢和治疗中有重要的作用，参与了氢氯吡格雷在体内转化为活性代谢产物的过程〔12〕，CYP2C19弱代谢型会使血小板对氢氯吡格雷的反应性明显降低，会使抗血小板的治疗效果降低〔13〕。CYP2C19的基因突变与PCI术后气虚血瘀证也有关联〔14,15〕。本研究研究结果显示，老年冠心病PCI术后患者的气虚血瘀证与年龄、性别、合并高血压有关联；老年PCI术后气虚血瘀证患者接受抗栓治疗后仍存在一定程度的血管内皮损伤与血小板活化；老年PCI术后气虚血瘀证与CYP2C19*2基因突变有关。CYP2C19*2基因突变可能是PCI术后气虚血瘀证发生的危险因素，通过减弱氢氯吡格雷抗血小板疗效而引起气虚血瘀证的发生。因此，对于老年冠心病PCI术后气虚血瘀证患者应用益气活血治疗将能提高抗栓治疗的近远期疗效。

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〔2014-12-06修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.029

浙江省中医药科学研究基金计划(No.2012ZA011)

郭环宇(1981-)，女，硕士，主治医师，主要从事老年病学研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)14-3417-03；

1浙江医院老年病研究所2浙江医院心内科

3浙江医院中医科