子宫内膜样腺癌中基质金属蛋白酶14和血管内皮生长因子的表达及意义

肖　莉　万义增　高　月　孙雪竹　李亚娟　张　欢

(辽宁医学院附属第三医院妇产科，辽宁　锦州　121000)



子宫内膜样腺癌中基质金属蛋白酶14和血管内皮生长因子的表达及意义

肖莉万义增1高月2孙雪竹李亚娟张欢

(辽宁医学院附属第三医院妇产科，辽宁锦州121000)

目的针对子宫内膜样腺癌组织中基质金属蛋白酶(MMP)-14和血管内皮生长因子(VEGF)的表达特征及相关性进行研究，旨在探讨二者的关系及临床病理意义。方法子宫内膜样腺癌根治手术的56例患者作为观察组，收集术后的蜡块组织及临床资料，25例非肿瘤性的子宫内膜作为对照组。应用免疫组化方法检测两组中MMP-14和VEGF的表达。结果两组中MMP-14和VEGF表达的阳性率差异有统计学意义。观察组中MMP-14和VEGF的表达均与肌层浸润深度和宫颈累犯密切相关。MMP-14的表达与肿瘤的淋巴结转移相关。二者均与年龄和分化程度无相关性。线性相关分析显示观察组中MMP-14和VEGF的表达具有正相关性。结论MMP-14和VEGF在子宫内膜样腺癌中表达升高，二者有一定的协同作用，对肿瘤性病变的形成和进展有一定价值。

子宫内膜样腺癌；基质金属蛋白酶14；血管内皮生长因子；免疫组化

子宫内膜样腺癌是原发于上皮性的恶性肿瘤，常伴有腺体的分化，具有浸润子宫肌层及远处扩散的潜能，其常见于中老年人。本病是基于间质血管生成的肿瘤，病变的形成和进展与血管形成的因素紧密联系在一起〔1〕。血管内皮生长因子(VEGF)是血管形成蛋白，其高表达与缺氧或肿瘤刺激因子有直接关系，并可以促进肿瘤间质血管生成，为肿瘤细胞提供更多的氧和营养，促进肿瘤增生和进展〔2〕。基质金属蛋白酶(MMP)-14也称膜型MMP-1，是家族中的重要成员，其异常表达与多种恶性肿瘤密切相关〔3〕。本研究观察子宫内膜样腺癌中MMP-14和VEGF的表达，探讨其临床意义及相关性。

1　资料与方法

1.1一般资料2014～2016年我院子宫内膜样腺癌并进行根治手术的患者作为观察组，临床资料齐全，并留取术后的蜡块组织。共观察56例，年龄37～83岁，平均58.7岁。均再次经病理医师阅片复查，并符合WHO中的诊断标准及分型。25例因子宫肌瘤行子宫全切标本的子宫内膜组织(非肿瘤性的子宫内膜)作为对照组，年龄45～70岁，平均56.5岁。两组一般资料无明显差别，具有可比性。

1.2免疫组化检测MMP-14和VEGF的表达观察组及对照组术后标本均用甲醛液固定、石蜡包埋，切片后，应用免疫组化SP法检测两组中MMP-14和VEGF的表达，行二氨基联苯胺(DAB)显色。操作均经同一名技师完成，减少误差，做好实验的质量控制。

1.3MMP-14和VEGF结果的判定方法MMP-14和VEGF的阳性部位均定位于细胞质中，以染成浅棕黄色-深棕褐色为阳性。选择5个上皮细胞集中的高倍视野(400倍)进行观察并计数。MMP-14和VEGF的阳性结果按两个指标进行评定：①阳性细胞数：<5% 0分；5%～25% 1分，26%～50% 2分，51%～75% 3分，≥76% 4分。②染色强度：无色为0分；浅棕黄色颗粒状为1分；棕黄色颗粒状为2分；深棕褐色颗粒状为3分。最终结果为二者相乘。0～4分为阴性，5～12分为阳性。

1.4统计学方法应用SAS7.0软件进行χ2检验和线性相关性分析。

2　结　果

2.1两组MMP-14和VEGF阳性率的比较观察组MMP-14和VEGF表达的阳性率明显高于对照组。见表1。

2.2观察组不同临床病理特征中MMP-14和VEGF阳性率的比较见表2。观察组中MMP-14和VEGF的表达均与肌层浸润深度和宫颈累犯密切相关。MMP-14的表达与淋巴结转移相关。二者均与年龄和分化程度无相关性。

2.3观察组中MMP-14和VEGF的相关性观察组中MMP-14和VEGF具有正相关性(r=0.47,P=0.041 3)。

表2　观察组不同临床病理特征中MMP-14和VEGF阳性率的比较〔n(%)〕

3　讨　论

子宫内膜样腺癌在发达国家常见，在我国的发病率也呈上升趋势。雌激素依赖性肿瘤占的比例高〔4〕。一般来说，雌激素依赖性肿瘤的级别低，常表现为高分化或中分化。此类患者常有肥胖、糖尿病、未经产、高血压、绝经晚的特征。上述均是子宫内膜癌形成的诱因，在这些因素的作用下可以引起肿瘤性的增殖，而肿瘤性增殖过程中其间质的血管生成是重要的。肿瘤间质丰富的血管生成，不仅可以为肿瘤的快速生长提供充分的营养，还可以为肿瘤细胞经血道播散提供重要的条件，即脉管侵犯。研究发现肿瘤血管生成中主要以血管内皮细胞的增殖为主，在肿瘤生长的活跃期，血管生长迅速，其主要为血管的出芽样生长，此时血管无功能，在血流的冲击作用下可以形成管腔，此时具有血管的形态和血管的功能〔5,6〕。VEGF是由两条相对分子量为23 000单链组成的蛋白质，也是目前研究界公认的研究较为深入的促血管内皮生长因子，对肿瘤基质血管形成及肿瘤生物学行为均有重要的影响，VEGF的表达与肿瘤的预后有一定关系〔7,8〕。VEGF能直接作用于血管内皮细胞，尤其是CD31、CD34阳性的血管内皮细胞，引起内皮细胞的有效增殖。MMPs家族成员具有同源性，可以有效地降解细胞外的基质成分和基底膜〔9,10〕。MMP-14是家族的重要成员，不仅可以对家族中MMP-2等明胶酶进行有效活化，发挥降解细胞外基质的作用，还可以促进细胞的迁移及血管的生成〔11〕。

本研究提示MMP-14和VEGF高表达是子宫内膜样腺癌区别于正常子宫内膜的重要特征，也提示MMP-14和VEGF可能为子宫内膜样腺癌的癌基因，具有明显促进肿瘤性病变的作用〔12〕。

本文结果提示MMP-14和VEGF高表达对肿瘤的浸润有明显作用，同时浸润过程中对宫颈的侵袭及周围组织的侵犯有重要的促进作用。MMP-14高表达是肿瘤淋巴道播散的重要促进蛋白。MMP-14和VEGF二者具有一定的协同正向作用。MMP-14促进肿瘤间质血管生成的作用与促进肿瘤血管内皮的繁殖有关，同时MMP-14高表达后可以在一定程度上使VEGF的分泌增加，对促进血管生成有更加直接的促进作用〔13,14〕。本实验结果提示MMP-14和VEGF可能不参与细胞的分化过程中。MMP-14可能作为上游基因，对VEGF有一定的调节作用，有效促进肿瘤间质中新生血管的形成〔15,16〕。VEGF高表达后，也能增加毛细血管壁的通透性，有利于细胞间物质的传递，更加特异性地促进内皮细胞分裂增殖，改变内皮细胞基因的表达方式，增加微血管的新生。

总之，MMP-14和VEGF在子宫内膜样腺癌中表达升高，二者有一定的协同作用，对病变的形成和进展均有一定价值。

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〔2015-02-15修回〕

(编辑苑云杰)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.056

肖莉(1971-)，女，硕士，副主任医师，主要从事妇科肿瘤及产科危重症研究。

R737.33

A

1005-9202(2016)14-3472-03；

1辽宁医学院附属第三医院病理科

2辽宁医学院附属第三医院检验科