培哚普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭对神经内分泌的影响

熊峰，王海蓉，丁进叶

培哚普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭对神经内分泌的影响

熊峰1，王海蓉1，丁进叶1

目的 观察培哚普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭（CHF）患者对其神经内分泌系统的影响，以及治疗的有效性和安全性。方法 选取2013年1月～2014年10月于武汉大学中南医院心内科住院的CHF患者40例，其中男性22例，女性18例。根据射血分数分为射血分数减少（HF-REF）组，共20例；射血分数正常（HF-PEF）组，共20例。两组患者均接受心力衰竭标准化治疗，在此基础上均接受培哚普利联合螺内酯治疗4周。比较两组治疗前后N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肾素（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Adlo）的水平和左室射血分数（LVEF）变化，并记录治疗的安全性。结果 两组患者年龄、性别比例、体质指数、心功能分级等比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。HF-REF组治疗后较治疗前NT-proBNP、PRA、AngⅡ水平均下降，LVEF升高，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与HF-PEF组比较，HF-REF组治疗后NT-proBNP［（457.87±103.23）pg/ml vs. （785.76±73.45）pg/ml］ 升高，PRA［（17.92± 5.37）ng（ml·h） vs. （9.81±6.94）ng（ml·h）］、AngⅡ［（78.28±18.89）pg/ml vs. （63.28±20.31）pg/ml］、LVEF［（65.15±3.54）% vs. （56.51±7.42）%］降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。结论 培哚普利联合螺内酯治疗射血分数减少的慢性心力衰竭患者，可以有效改善PRA、AngⅡ水平，并且安全性较好。

心力衰竭；螺内酯；培哚普利；神经内分泌系统

慢性心力衰竭（CHF）是多种心血管疾病的临床终末阶段，逐渐成为威胁人类健康的重要疾病，同时，每年人类在治疗慢性心力衰竭方面经济负担沉重。尽管近年来治疗慢性心力衰竭的方法有了重大的发展，但是其发病率和死亡率仍非常高，且呈现逐年上升趋势［1］。

CHF的病理生理过程非常复杂，其发病机制主要包括了泵衰竭、内皮功能障碍、自身免疫激活、交感神经系统（SNS）的机能亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活和心肌损伤等。神经内分泌系统激活加速CHF的发生发展，长期过度激活RAAS系统会导致细胞肥大、凋亡、纤维化形成，最终发展为器官功能不全［2］。因此，RAAS被认为是非常有效的治疗靶点，并且已有不同的药物作用于RAAS级联效应中不同阶段，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、直接肾素拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂等。

培哚普利是一种ACEI，能够选择性的作用于血管紧张素转化酶，从而阻断了血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），抑制RAAS激活，能够舒张血管，降低血管紧张素对血压和心肌细胞的正性作用［3］。培哚普利能够抑制神经体液系统的过度激活，抑制RAAS，调节血流动力学异常，改善心力衰竭预后。螺内酯是有效的醛固酮拮抗剂，能够明显抑制醛固酮对心肌的重构和纤维化作用，还能够抑制使用ACEI出现的“醛固酮逃逸”现象，从而发挥很好的抗心力衰竭作用［4］。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2013年1月～2014年10月于武汉大学中南医院心内科住院的CHF患者40例，其中男性22例，女性18例。纳入标准：依据2014年中华医学会发布的心力衰竭诊断与治疗指南确诊为CHF的标准［5］，符合①②④或①③④即可诊断，①有CHF的临床表现，包括劳力性呼吸困难、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、水肿、胸腹水形成；②左心室收缩功能降低［左室射血分数（LVEF）＜55%］；③左心室舒张功能减低，舒张性功能不全的证据（LVEF＞55%），被确诊为正常射血分数心力衰竭（HF-PEF）；④参照NYHA心功能分级定级为Ⅱ～Ⅳ级。

1.2排除标准和分组 高排出量性心力衰竭，包括甲亢、贫血导致的心力衰竭；先天性心脏病导致的心力衰竭；酒精性心脏病；合并严重肝功能不全；ACEI禁忌症患者；双侧肾动脉狭窄，有血管神经性水肿病史；怀孕或育龄期妇女；低血压者（收缩压＜90 mmHg）（1mmHg=0.133kPa）、血钾升高至＞6.0 mmol/L、或肌酐增高＞50%或增高至＞3 mg/dl（265μmol/L）；合并继发性高血压及其他严重疾病；合并心房颤动、结缔组织疾病等。诊断符合①②④纳入射血分数减少（HFREF）组，共20例；诊断符合①③④纳入射血分数正常（HF-PEF）组，共20例。

1.3研究方法

1.3.1给药方法 两组入院后常规予以标准化抗心力衰竭治疗方案，包括利尿剂、硝酸酯类药物、洋地黄类药等，治疗剂量根据患者病情严重程度选择。在此标准化治疗基础上，两组均口服培哚普利（施维雅制药有限公司提供，国药准字H20034053）8 mg/日和螺内酯（哈药集团三精制药四厂有限公司提供，国药准字H23020207）20 mg/日。总共治疗时间为4周。

1.3.2心功能的测定 所有患者入院前和治疗后均需进行超声心动图规范化检测LVEF。采用美国GE Logiq 多普勒超声诊断仪，探头频率为1.7～3.4MHz。按照美国超声心动图协会制定的标准，选用胸骨旁左室长轴切面测量，患者取仰卧位或者左侧卧位，待呼吸平稳、心率稳定后，于胸骨旁左缘2～4肋间为声窗，调整探头，使其平行于右胸锁关节与心尖搏动最强点的连线或者与左腋前线、左肋缘交点的连线，调整画面至清晰，使用二维Simpson法测定LVEF。

1.3.3生化指标检测 入院时和治疗4周后均测定NT-proBNP、肾素（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Aldo）水平。NT-proBNP测定方法：于清晨空腹肘静脉采静脉血2 ml，保存于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，使用Nano-Checker710免疫层析检测仪快速测定全血NT-proBNP浓度。肾素、AngⅡ和醛固酮含量测定：采血管使用酶抑制剂（15%EDTA）抗凝管，清晨空腹抽取静脉血5 ml，为保证激素活性，抗凝管于采血前使用冰水浴冷却，采血后摇匀放回冰水中。醛固酮采血使用肝素抗凝管。立即送至本院放免实验室，测定血浆肾素、AngⅡ和醛固酮浓度，仪器采用国产XH6010型放免测定仪，操作严格按照试剂说明书进行，放免试剂盒由中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供。

1.3统计学方法 数据处理采用SPSS 18.0软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组一般临床资料比较 两组患者年龄、性别比例、体质指数、心功能分级等比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2两组神经内分泌系统变化对比 HF-REF组治疗后较治疗前NT-proBNP、PRA、AngⅡ水平均下降，LVEF升高，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与HF-PEF组比较，HF-REF组治疗后NT-proBNP［（457.87±103.23）pg/ml vs. （785.76±73.45）pg/ml］ 升高，PRA［（17.92± 5.37）ng/ml·h vs. （9.81±6.94）ng/ml·h］、AngⅡ［（78.28±18.89）pg/ml vs. （63.28±20.31）pg/ml］、LVEF［（65.15±3.54）% vs. （56.51± 7.42）%］降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）（表2）。

表1　两组患者一般临床资料比较

表2　两组治疗前后各指标变化

2.3安全性比较 无患者出现血管源性水肿和过敏。有1例患者出现血压偏低，发生在开始用药1周以内，为轻度和一过性，且经过一段时间继续用药后，不良反应消失。

3 讨论

CHF的治疗是心血管领域的研究重点，针对其发病机制，寻找有效靶点对因治疗十分重要。CHF发病是多种因素作用结果，主要包括SNS、RAAS激活、细胞炎性因子释放、神经-内分泌细胞因子的激活，心室重塑［6］。其中神经-内分泌系统激活在心肌损伤、血流动力学障碍、心功能障碍和心室重塑中发挥重要作用。改善神经内分泌系统，可改善心力衰竭，从而改善患者预后［7］。

本研究结果表明，应用培哚普利联合螺内酯治疗CHF可有效改善患者症状和心功能，并且能够降低NT-proBNP水平，对于HF-REF患者还能够有效降低PRA、AngⅡ、Adlo水平，因此能够有效地抑制HF-REF患者神经体液系统激活，但是在HF-PEF患者中，培哚普利联合螺内酯降低PRA、AngⅡ、Adlo水平作用不明显，未能有效改善神经内分泌激活。该组合方案安全性和疗效良好，可进一步作为CHF患者长期治疗的方案。

左室射血功能下降，心输出量减低，出现血流动力学障碍，激活神经内分泌系统，分泌PRA、AngⅡ、醛固酮等激素，同时释放白细胞介素、转化生长因子等炎性介质，进一步损伤心肌细胞，降低心输出量。同时对细胞外基质产生影响，造成心肌纤维化，形成心肌重构。ACEI能够有效抑制ACE活性，减少AngⅠ转化成AngⅡ，降低AngⅡ的强收缩血管作用，还能抑制AngⅡ刺激垂体抗利尿激素分泌，减少交感神经系统激活，间接抑制了肾上腺皮质髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。与ARBs不同，ACEI还能够抑制缓激肽的降解，而缓激肽是一种较强的内皮依赖性血管舒张剂，能够舒张血管降低血压，有研究认为ACEI临床治疗CHF效果优于ARBs［8］。ACEI还能够降低血中儿茶酚胺和血管加压素水平，提高副交感神经，降低心肌氧耗。ACEI是治疗CHF的基石。

本研究显示在经过ACEI治疗后，能够显著降低血中PRA、AngⅡ、醛固酮水平，HF-REF型心力衰竭患者症状改善，超声心动图提示射血分数有所提高及其各项指标均较治疗前有明显改善。提示ACEI能够有效地抑制神经-内分泌系统的激活，减少RAAS各成分在体内的浓度，降低心肌细胞的进一步损伤，打破了恶性循环，减少心室重构，因而有改善远期预后的作用。

目前已有多项试验证实醛固酮拮抗剂在CHF中改善预后的作用［9］。本研究中患者血清钾浓度并没有明显的变化，提示治疗过程中没有出现严重的水盐代谢失衡，其原因可能与应用袢类利尿剂有关，从而抵消了升高血钾作用，同时也没有出现长期使用非保钾利尿剂导致的低钾血症。因而该治疗方案疗效良好，同时安全性较好，在临床上可以作为常用的组合方案治疗CHF。

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［3］ Dinicolantonio JJ，Hu T，Lavie CJ，et al. Perindopril vs Enalapril in Patients with Systolic Heart Failure: Systematic Review and Metaanalysis［J］. Ochsner J，2014，14（3）:350-8.

［4］ Maisel A，Xue Y，van Veldhuisen DJ，et al. Effect of spironolactone on 30-day death and heart failure rehospitalization （from the COACH Study）［J］. Am J Cardiol，2014，114（5）:737-42.

［5］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014［J］. 中华心血管病杂志，2014，42（2）:98-122.

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本文编辑：姚雪莉

Influence of perindopril combining spironolactone on neuroendocrine in treatment of chronic heart failure

XIONG Feng*， WANG Hai-rong， DING Jin-ye.*Department of Cardiology， Zhongnan Hospital， Wuhan University，Wuhan 430071， China.

WANG Hai-rong， E-mail: kid4016@163.com

Objective To observe the influence of perindopril combining spironolactone on neuroendocrine and curative effect and safety in treatment of chronic heart failure （CHF）. Methods CHF patients （n=40， male 22 and female 18） were chosen from Jan. 2013 to Oct. 2014， and divided， according to ejection fraction （EF）， into EF-decrease group and EF-normal group （each n=20）. Besides of standardized treatment， 2 groups were given perindopril combining spironolactone for 4 w. The changes of N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， renin，angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， aldosterone （ALD） and LVEF were compared， and safety was recorded in 2 groups before and after treatment. Results The comparison in age， sex， body mass and NYHA class had no statistical difference between 2 groups （all P＞0.05）. The levels of NT-proBNP， renin and Ang II decreased and LVEF increased in EF-decrease group after treatment （all P＜0.05）. Compared with EF-normal group， NT-proBNP increased ［（457.87±103.23） pg/ml vs. （785.76±73.45） pg/ml］， renin decreased ［（17.92±5.37） ng（ml·h） vs. （9.81±6.94） ng（ml·h）］， AngⅡdecreased ［（78.28±18.89） pg/ml vs. （63.28±20.31） pg/ml］ and LVEF decreased ［（65.15±3.54） % vs. （56.51±7.42）%］ decreased in EF-decrease group （all P＜0.05）. Conclusion Perindopril combining spironolactone can effectively improve the levels of renin and AngⅡ with higher safety in CHF patients with decreased EF.

Chronic heart failure； Spironolactone； Perindopril； Neuroendocrine system

因此，本研究使用培哚普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭，检测患者RAAS激素水平、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及心功能的变化。

R541.6

A

1674-4055（2016）01-0097-03

1430071 武汉，武汉大学中南医院心内科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.28

王海蓉，E-mail:kid4016@163.com